DPP-IV enzym

Inleiding

Het DPPIV enzym is een proteolytisch enzym met vele functies. Het DPP-IV wordt normaliter door de cellen van de darm villi, in de pancreas, de epitheelcellen en via microbiële aanmaak in bacteriën of schimmels geproduceerd (1, 2). Een klein deel circuleert vrij in de bloedbaan en een ander deel bevindt zich in speeksel (3). DPP-IV is essentieel voor de volledige afbraak van proline bevattende voedingseiwitten zoals gluten en caseïne. Het werkt voornamelijk op de afbraak van exorfinen. Hierdoor wordt het endorfinesysteem beschermd tegen de opioïde belasting die ontstaat door het nuttigen van voeding dat rijk is aan exorfinen. Exorfinen zijn stoffen die zitten in voeding zoals brood, pasta, melk, spinazie, soja en paddenstoelen. Bij een te grote inname van deze voedingsstoffen, en een te grote toxine belasting en door een tekort aan DPP-IV enzym activiteit kan na verloop van tijd het lichaam de exorfinen onvoldoende afbreken en ontstaat er een endorfine resistentie. Hierdoor wordt de functies van dopamine, insuline, cortisol en de immuun cellen verstoord.

Werking

DPPIV wordt normaliter door de cellen van de darm villi geproduceerd en is essentieel voor de volledige afbraak van proline bevattende voedingseiwitten zoals gluten en caseïne. Deze allergene eiwitten zijn zeer resistent voor hydrolyse door andere proteolytische enzymen en zijn betrokken bij een aantal ernstige ongewenste voedsel reacties, waaronder de problemen in het darmgebied zoals van coeliakie. Alle van de giftige en immunogeen peptide sequenties van gliadine bevatten proline. Deze prolyl eiwitten treden op als exorfinen, opioïde receptor agonisten en verstoren de neurotransmitter systemen bij mensen. Het enzym DPP-IV of Dipeptyl-peptidase IV breekt de exorfinen af via hun proteolytische werkzaamheid. DPP-IV is een enzym dat zich bevindt op de epitheelwand van de darm. Het enzym is essentieel voor de volledige vertering van proline-bevattende eiwitten van dierlijke en plantaardige bron zoals o.a. casomorphinen en glutenmorphinen (4, 5, 6). Dit zijn morfine achtige stoffen uit voeding zoals gluten, caseïne maar ook uit spinazie en soja. Hiermee beschermt het DPP-IV enzym het endorfinesysteem. Het DPP-IV enzym is een belangrijk enzym om een correcte permeabiliteit van de darmwand te behouden waardoor een lekkende darm wordt voorkomen. Het enzym wordt door het lichaam zelf aangemaakt. Het DPP-IV enzym behoort tot de zeldzame categorie van de multifunctionele enzymen en heeft meer dan 60 functies. Bij mensen met een verminderde werking van het DPP-IV enzym worden de exorfinen niet goed afgebroken en komen ongewenste stoffen de bloedbaan in. Hierdoor ontstaat een tijdelijke toename van endorfine en dopamine waarna ze juist de werking van deze endorfine weer blokkeren. Hierdoor ontstaat een grote behoefte om weer wat lekkers te eten om de endorfine en dopamine op peil te kunnen houden. De vicieuze cirkel is rond. Mensen met een probleem in de aanmaak van DPP-IV gaan meer en meer exorfine bevattend voedsel consumeren. Hierdoor kan een eetverslaving ontstaan of een chronische aandoening zoals diabetes type 2, ADD/ADHD, autisme of zelfs borderline (7, 8, 9, 10).

Een andere verstoring in het endorfinesysteem kan zijn door dynorfine. Dynorfine is een opioïde die KOR receptoren van het endorfinesysteem activeert. Deze KOR receptoren remmen twee andere receptoren (de MOR en DOR) van het endorfinesysteem. Dynorfine wordt geactiveerd door exorfinen uit voeding, het gebruik van middelen die dopamine stimuleren zoals Ritalin en Levodopa, chronische stress, roken, alcohol en drugs (11, 12, 13, 14). Dynorfine remt de aanmaak van DPP-IV en dopamine. Het remt ook BDNF welke de hersenen beschermt tegen neurodegeneratie zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.

Een overmaat aan maagzuur kan ook te maken hebben met een overbelasting van melk-exorfinen. Het is interessant te zien dat intestinale DPP-IV activiteit abnormaal laag is bij kinderen en volwassenen met coeliakie. Bovendien worden bij personen met Autisme en ADHD gezien dat zij eigenlijk antilichamen tegen DPP-IV produceren! Suppletie met DPP-IV kan dus waardevol zijn voor het verminderen van de waarden van pathogene prolyl peptiden in het darmkanaal. Een proteolytische enzymen mix afkomstig van schimmelfermentatie van Aspergillus oryzae en Aspergillus melleus heeft een goede een DPP-IV activiteit. Dit wordt gebruikt om de allergene eiwitten zoals gluten (tarwe, rogge, gerst) en caseïne (melk en zuivelproducten) te helpen afbreken.

Werkingsmechanisme

DPP-IV is een afkorting van Dipeptidyl peptidase IV en behoort tot de exopeptidase klasse van proteolytische enzymen. Deze stoffen splitsen zowel N- als C terminus aminozuur residuen van eiwitten. De C-Terminus bestaat uit een aminozuur met een ongebonden carboxylgroep. De N-Terminus heeft een ongebonden aminogroep en zit aan de andere kant van de peptide ketting. De DPP-IV heeft het vermogen om de peptine binding te splitsen dat nog voor de laatste proline zit waardoor proline bevattende dipeptiden kan worden vrijgemaakt van de plypeptide ketens. Hierdoor is het één van de weinige enzymen die het verteren van proline-rijke eiwitten mogelijk maakt.

Onderzoek TNO

TNO Nutrition and Food Research in Zeist heeft een onderzoek uitgevoerd om de efficiëntie van de werking van de fungal verteringsenzymen aan te tonen. Voor dit doel hebben zij gebruik gemaakt van een computer gecontroleerde Gastro Intestinaal model (TIM). Dit model is een uniek gepatenteerd model dat door TNO is ontwikkeld. Door het gebruik van deze technologie wordt de absorptie en vertering van voeding in de maag en dunne darm nagebootst. Ze hebben gebruik gemaakt van twee soorten omstandigheden: 1. Verminderde spijsvertering (70% minder maag- en darmsecreties) en 2. Perfecte vertering conditie. De resultaten uit dit onderzoek tonen aan dat de spijsverteringsenzymen gewonnen uit de schimmels van de Aspergillus oryzae en Aspergillus melleus (DPP-IV Ultimate) de vertering van de eiwitten en koolhydraten in de lumen van de dunne darm en biologische beschikbaarheid verbeteren zowel bij een verminderde spijsvertering als bij een gezonde spijsvertering. De enzymen van dit supplement overleven de zuurgraad van de maag en doen het werk in de dunne darm daar waar andere enzymen inactief zou zijn. Daarom wordt er geen coating gebruikt voor maagzuurresistentie aangezien dat alleen maar schadelijk zou zijn. Uit dit onderzoek blijkt dat niet alleen mensen met een slechte spijsvertering baat kunnen hebben maar dat ook mensen met een gezonde spijsvertering kunnen profiteren van deze spijsverteringsenzymen. Vooral bij het nuttigen van brood, melk en soja.

Andere studies ondersteunen het belang van DPP-IV

Studies in vitro tonen aan dat het DPP-IV enzym de immunodominante, proline-bevattende epitoop van gliadine efficiënt vermindert. Dit is de primaire allergene eiwit van gluten. Het is ook aangetoond dat DPP-IV de meeste afbrekende activiteit heeft van de gluten- en caseïne dan van andere proteolytische enzymen. Onderzoek naar het gebruik van suppletie van DPP-IV bij mensen is nog beperkt, maar een klinisch onderzoek onderzocht de effecten van een DPP-IV combinatie activiteit in een groep van 22 kinderen en jongeren volwassenen met ASS. Uit deze trial kwam naar voren dat in de meeste parameters met inbegrip van aandacht, begrip, spijsvertering, ogen contact, hyperactiviteit, stemming, dwangmatige herhaling, slaap, socialisatie, en spraak een duidelijke verbetering te zien was na het gebruik van 12 weken suppletie met DPP-IV enzym activiteit.

Een groeiende hoeveelheid bewijs suggereert dus dat het DPP-IV enzym van substantieel voordeel kan zijn voor het beheer van de spijsvertering en dat de neuro symptomen geassocieerd zijn met reactiviteit van gluten, caseïne en andere allergenen en neuro-actieve voedingseiwitten.

Functie DPP-IV

De functies van de activiteit van het DPP-IV enzym worden hieronder besproken:

Exorfine afbreken

Exorfinen zijn stoffen met een opioïde werking zoals morfine. He komt uit voeding zoals gluten, melk, soja, spinazie en paddenstoelen. Ze worden afgebroken door onze DPP-IV activiteit in de darmen. Wanneer onvoldoende wordt afgebroken dan gaan ze zich manifesteren als valse neurotransmitters. Het zijn MOR-agonisten en kunnen endorfine receptoren activeren en daarmee het dopamine beloningssysteem stimuleren (15, 16). Dit geeft een kortdurend goed gevoel maar wel met als gevolg dat op den duur een ongevoeligheid ontstaat van endorfine, insuline, dopamine en cortisol (17, 18). Dit kan diabetes type 1 en 2, overgewicht, stress-stoornissen, en depressies tot gevolg hebben. Want door de belasting wordt het endorfine resistent.

Endorfine

Endorfine is een stof die aansturing geeft aan o.a. dopamine, insuline en cortisol. Het DPP=IV enzym reguleert op zijn beurt de hoeveelheid beschikbare endorfine in de hersenen (19). Dit onderzoek is belangrijk geweest aangezien endorfine en insuline de belangrijkste stimulatoren zijn van het dopamine beloningsysteem (19, 20). Dit is de verklaring waarom DPP-IV een centrale rol speelt in diverse psychische stoornissen. Stoffen die het DPP-IV activiteit enorm verstoren zijn smaakversterkers. Een onderzoek met ratten toonde aan dat de aanmaak van endorfine wel tot 70% kan verminderen door monosodium glutamate waardoor er minder dopamine vrijkomt (21, 22, 23).

Dopamine

Het DPP-IV enzym beschermt het endorfinesysteem tegen de overbelasting van exorfinen uit voeding zoals eerder beschreven (4, 21, 24, 25). Wanneer er een overbelasting ontstaat van in eerste instantie een toename van de endorfine die niet verwerkt kan worden blokkeren de genen de cel-ingang door het verminderen van de beschikbare receptoren. De signaalstoffen nemen dan af en worden zodoende resistent of ongevoelig. Het begon allemaal in 1978 toen onderzoekers ontdekten dat na toedienen van endorfine en morfine een dopamine toename tot gevolg had (26). Uit een later onderzoek bleek dat de hoeveelheid dopamine afhankelijk is van zowel het aantal als de kwaliteit van de endorfine receptoren (27). Meer onderzoeken volgden en uiteindelijk heeft men de verschillende endorfine receptoren met dopamine remmende of stimulerende activiteit in kaart gebracht en werd aangetoond dat de hoeveelheid endorfine wordt gereguleerd door het DPP-IV enzym (28, 29). De werking van het OPRMI gen vermindert door over stimulatie van endorfine door exorfine zo bleek uit epigenetisch onderzoek bij dieren (30). De genetische aanmaak van de endorfine-receptoren waren ook vermindert (31).

Serotonine

Bij een overvloed aan exorfinen worden de serotonine receptoren geblokkeerd (4). Antidepressiva zijn actief op serotonine receptoren en dit zou weleens kunnen verklaren waarom antidepressiva vaak niet beter werken dan een placebo (31, 32, 33). Antidepressiva blokkeren de werking van dopamine. Er wordt vaak een combinatie gegeven van antidepressiva en methylfenidaat aan mensen met ADD/ADHD en werkt vaak contraproductief. Mensen met een endorfine probleem kunnen niet goed geholpen worden met antidepressiva (34, 35, 36).

Indicaties

Problemen in de eerste levensjaren

Een aantal veelvoorkomende problemen bij baby’s kunnen wijzen op een exorfine intolerantie zoals:

  • Oorontsteking (37)
  • Uitslag op huid (38)
  • Reflux (39)
  • Apneu aanval (40, 41, 42, 43)

Uit een aantal onderzoeken blijkt dat baby’s met apneu aanvallen (tijdelijke ademhalingsstilstand een hoge caseïne-exorfine en een lage DPP=IV activiteit hebben. Dit staat mogelijk aan de basis van wiegendood (41, 42, 43).

ADD-ADHD - Autisme

Zoals u eerder heeft kunnen lezen reguleert het DPP-IV enzym diverse stoffen die invloed hebben op de werking van de hersenen. Door afgenomen activiteit van de werking van de delta receptoren van het endorfinesysteem kan een overactiviteit ontstaan zoals psychische impulsiviteit maar ook bijvoorbeeld onrustige benen (44). Vooral de exorfinen uit gluten zijn de delta receptor activatoren. Door een hoge gluten belasting wordt deze werking minder en ontstaat impulsief gedrag, moeite met zingeving en psychomotorische onrust. Het DPP-IV beschermt deze delta-receptoren. Het werkingsmechanisme die hiermee samenhangt, is het endorfinesysteem. De hoeveelheid stikstofmonoxide is bovendien abnormaal hoog bij ADHD, dit heeft te maken met het over expressief stikstofmonoxide-gen (NOS1 genotype) (45, 46, 47, 48, 49). Het adaptieve immuunsysteem kunnen ziekteverwekkers die antistof-reacties teweeg brengen zoals IgG en IgE tegengaan. Verstoringen kunnen diverse auto-immuunaandoeningen teweeg brengen zoals ook autisme (54). De immunologische functie van het DPP-IV enzym wordt aangeduid als CD26 enzym. CD26 bindt zich op dezelfde receptoren van de lymfocyten waar zich ook exorfinen, organofosfaten, streptokinase en thiomersal binden. Thiomersal bevat kwik en wordt ook aan vaccins toegevoegd. Volgens de onderzoeker Vodjani is het vaccineren met thiomersal mede veroorzaker van de toename van autisme, ADD en ADHD (55). Exorfinebelasting komt vaak voor bij kinderen met autisme (50, 51, 52, 53, 56).

Psychose

Bij een psychose is de hoeveelheid exorfinen zeer hoog, zo blijkt uit onderzoek van Dr. Reich. Ook zijn de concentraties in de dopamine, serotonine- en glutamaatspiegels bijzonder hoog (58). Er zijn diverse routes die verband houden met het DPP-IV enzym en het endorfinesysteem. Medicijnen zoals Ritalin of antidepressiva hebben het effect dat stikstofmonoxide toeneemt en daarmee de hoeveelheid extracellulaire mono-amine neurotransmitters te hoog wordt. Ze remmen de heropname van de mono-amine transporters en hierdoor neemt de concentratie van serotonine en dopamine abnormaal toe. Bij te hoge dopamine en te hoge serotonine kunnen tot gevolg hebben een manisch gedrag, hallucinaties en wanen. De endorfine receptoren (MOR) zijn een natuurlijke remmer van een te hoge serotonine activiteit. De hoge exorfinen worden veroorzaakt door een te lage DPP-IV activiteit en het nemen van DPP-IV heeft een positieve invloed op het reguleren van het endorfinesysteem (57).

AIDS

Volgens een aantal wetenschappers is het mogelijk dat door een verminderde functie van het DPP-IV/CD26 enzym de AIDS epidemie grotere kans heeft. Het DPP-IV blijkt te beschermen tegen aids (59, 60).

Candida

Een deficiëntie van het DPP-IV enzym heeft een directe invloed op het krijgen van candida. Het van de N-Terminus afgebroken neuropeptide Y eiwit neutraliseert namelijk candida en andere schimmels. Deze neuropeptide Y is een substraat van DPP-IV en heeft een samenwerking die sterker is dan medicatie tegen schimmels (61). Een slokdarmontsteking ontstaat vaak door zowel opstijgend maagzuur als een schimmelinfectie van de slokdarm. Beide het gevolg van een DPP-IV tekort (62).

Maagzuur

Een deficiëntie van DPP-IV activiteit veroorzaakt te weinig maagzuur en een voedselblokkade met (zuur) oprispingen. Het nemen van maagzuurremmers wordt in veel gevallen helaas te vaak in dit geval gedaan met als gevolg een verminderde aanmaak van enzymen met nog meer darmproblemen. Het zuurbranden is vaak niet het gevolg van een te veel aan maagzuur maar juist een tekort aan o.a. GRP (gastrin-releasing peptide). Hierdoor ontstaat er een vertraagde maaglediging waardoor het voedsel te lang in de maag blijft en verzuurt omhoog oprispt (63).

Eetverslaving/Overgewicht

Bij mensen met een eetstoornis zoals anorexia, boulemie, en overgewicht blijkt de activiteit van het DPP-IV verlaagd te zijn in het bloed (64, 65). Deze mensen hebben een verhoogde neuropeptide Y waarde. Deze neurotransmitter veroorzaakt het hongergevoel. Een deficiëntie van DPP-IV veroorzaakt minder endorfine receptoren waardoor minder dopamine vrijkomt en de plezierbeleving afneemt. Dit kan ook weer de oorzaak zijn om te compenseren door meer te eten en dan voornamelijk exorfine rijke voeding immers deze geven weliswaar kort maar een prettig gevoel door de opioïde achtige werking. Hoe meer het gewicht toeneemt, des te meer zal dopamine receptoren gaan afnemen met een steeds grotere toename van het gewicht. Deze vicieuze cirkel kan een eetstoornis veroorzaken (66).

Leaky Gut

Het darmslijmvlies beschermt de bloedbaan voor toxische stoffen. Het DPP-IV bevindt zich in de darm om exorfinen, zoals gluten af te breken en te verhinderen dat zij de bloedbaan in kunnen komen. Het endorfinesysteem heeft in de darm een anti-inflammatoire werking (70). De enzym activiteit helpt de microvilli in stand te houden en bij voldoende DPP-IV enzymen kan Leaky gut voorkomen worden en ook te behandelen (67, 68).

Gluten werkt Leaky Gut in de hand en het DPP-IV is een aangewezen middel om dit te behandelen. Galactose, N-Acetyl Glucosamine en Mannose zijn stimulatoren om de groei van de microvilli toe te laten nemen (69, 71, 72, 73, 74).

Hart en vaten

Een substraat van het DPP-IV enzym, het zgn. neuropeptide Y neemt toe bij een tekort aan DPP-IV activiteit. Hierdoor ontstaat een toename van het stresshormoon met een hyperactiviteit op de sympathicus. Het gevolg hiervan kan zijn hoge bloeddruk, anorexia nervosa of overgewicht, stress-stoornissen maar ook hartfalen en tachycardie (75, 76). Verder wordt een afgenomen DPP-IV activiteit gezien bij allerhande immuunreacties in de bloedvaten zoals vasculitis, atherosclerose en flebitis.

Allergieën

De witte bloedcellen eosinofiele granulocyten die betrokken zijn bij allergische reacties kunnen verhogen door een tekort aan het enzym DPP-IV. Ze veroorzaken dan een systemische respons waar ontstekingsmediatoren in de bloedbaan komen en een allergische reactie teweeg brengen. Wanneer er voldoende DPP-IV activiteit is dan zal er een normale immuunrespons zijn, Dit is belangrijk om ontstekingen tegen te houden (77). TNF-alfa is een signaalstof om inflammatie te stimuleren en is betrokken bij auto-immuunziekten. Door een tekort aan DPP-IV ontstaat een overproductie van TNF-alfa en dit wordt weer in verband gebracht met een aantal immuunziekten zoals autisme, darmontstekingen en reumatoïde artritis. Uit onderzoek blijkt dat er een verband bestaat tussen DPP-IV en allergieën (78, 79).

Ziekte van Parkinson

Bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson speelt het eiwit bèta amyloïde een belangrijke rol. Bij een optimale endorfine werking worden deze bèta amyloïden geneutraliseerd. Een falend endorfinesysteem door een tekort aan DPP-IV kan aan de basis liggen bij de ziekte van Parkinson (80, 81).

Astma

Een afgenomen DPP-IV activiteit doet de kans toenemen op aandoeningen in de luchtwegen zoals COPD, astma, kortademigheid. Uit onderzoek blijkt dat het DPP-IV o.a. wordt aangemaakt in de epitheelcellen van de luchtwegen (82). Het enzym heeft een genezend effect op aandoeningen van de luchtwegen (83).

Sepsis

Sepsis is een ontstekingsreactie van het hele lichaam als reactie op een infectie en kan gemeten worden door een verhoging van pro calcitonine. Deze stof wordt afgebroken door de activiteit van de DPP-IV. Door de regulatie van immuun cellen wordt sepsis voorkomen en speelt DPP-IV hier een belangrijke rol (84).

Wondheling

DPP-IV draagt bij tot een goede doorbloeding en wondheling. Dit omdat het enzym de angiogenese in de bloedvaten activeert (85). Wonden helen beter wanneer er een behandeling volgt met het DPP-IV enzym in combinatie met pro-biotica (86).

Pijnbestrijding

Ons lichaamseigen systeem die pijn bestrijdt is het endorfinesysteem. Morfine en andere opiaten worden vaak ingezet als pijnstillers. Dit zijn in feite endorfine vervangers en het enzym DPP-IV beschermt nu juist dit endorfinesysteem door het te veel van exorfinen, opiaten uit voedsel, te verminderen. Op die manier blijft het endorfinesysteem intact. Mensen met een DPP-IV tekort ervaren sneller pijn doordat de “substance P” niet voldoende wordt geblokkeerd.

SLE

Mensen met SLE (Systemische Lupus Erythematosus) hebben een verhoogde hoeveelheid van het eiwit HMGB1 in het bloed. Dit eiwit komt vrij uit afgestorven celkernen. Patiënten met SLE zijn blijkbaar onvoldoende in staat om deze stoffen op te ruimen. Deze HMGB1 activeert ontstekingsreacties en patiënten met SLE maken antistoffen tegen dit eiwit aan. Zowel deze antistoffen als de HMGB1 bleken een samenhang te hebben met het ziektebeeld. Uit onderzoek blijkt dat hetHMGB1 eiwit door het DPP-IV enzym wordt afgebroken (87, 88).

Stress

Een vermindering van het DPP-IV enzym leidt tot een toename van stresssymptomen zoals onrust, gejaagdheid, angst, impulsiviteit en onrustige benen (89). Door het beschermen van het endorfinesysteem wordt de stress weerstand beschermd.

Immuunmodulering en inflammatie

Er bestaat een direct verband met het goed functioneren van het immuunsysteem en het endorfinesysteem en DPP-IV. Endorfine zorgt namelijk voor het op gang brengen van witte bloedcellen in de gespecialiseerde lymfocyten (90). Dit proces wordt verhinderd door exorfinen uit melk (91). Andere remmers zijn cortisol en prostaglandine E2 welke weer ongedaan worden gemaakt door een goede werking van het endorfine systeem (92). Door het DPP-IV enzym wordt ook de proliferatie geactiveerd van neutrofiele granulocyten en deze zorgen dat schimmels geen kans krijgen. Door een tekort aan DPP-IV neemt de weerstand tegen bacteriën en schimmels af (93).

De immunologische functie van het DPP-IV enzym wordt aangeduid als CD26 enzym. Vitamine A wordt beschouwd als één van de genetische stimulatoren van het CD 26 enzym (96). Het DPP-IV/CD 26 enzym reguleert het immuunsysteem (94, 95, 96). Het doet dit op verschillende manieren:

  • Het tot rijping laten komen en het mobiliseren van lymfocyten uit het ruggen- en beenmerg Onderzoek wijst uit dat een deficiënte DPP-IV/CD26 werking de rijping en mobilisatie benadeelt waardoor de weerstand tegen bacteriën en schimmels afneemt (93). De lymfocyten profileren in T-cellen, B-cellen en de NK cellen en spelen een belangrijke rol in het verworven immuunsysteem. Dit adaptieve immuunsysteem kunnen ziekteverwekkers die antistof-reacties teweeg brengen zoals IgG en IgE tegengaan. Verstoringen kunnen diverse auto-immuunaandoeningen teweeg brengen zoals allergieën, astma, CVS, fibromyalgie, reumatoïde artritis, autisme en depressie (54, 97, 98).
  • Het elimineren en activeren van antistof reacties, de cytokines. Het PRP-1 is een substraat van DPP-IV. Dit substraat heeft een sterk antibacteriële en anti kanker werking en is tevens betrokken bij het voorkomen van dementie en de ziekte van Parkinson.
  • Een niet goed werkend CD 26 enzym is ook betrokken bij de vorming van myelomonocyten en hiermee het ontstaan van acute en chronische myeloïde leukemie (99).
  • Door de bescherming van het endorfinesysteem kan de endorfine receptoren de immuun regulerende functie doen waarvoor het is uitgerust

Glucose metabolisme

Het GLP-1 hormoon wordt afgebroken door het DPP-IV enzym. GLP-1 stimuleert de aanmaak van insuline als de bloedglucosespiegel te hoog wordt. GLP-1 heeft een korte levensduur en wordt afgebroken door het DPP-IV enzym. Een afgenomen werking van het DPP-IV enzym heeft een toegenomen GLP-1 activiteit tot gevolg. Hierdoor neemt de insuline afgifte toe. In de eerste fase zal de bloedglucosespiegel dalen maar later neemt de insuline resistentie toe waardoor de bloedglucosespiegel toch weer stijgt. Een verstoring in de werking van DPP-IV/CD26 is betrokken bij vele auto-immuunziekten. Men moet zich gaan afvragen of medicinale DPP-IV remmers ingezet zou moeten worden bij de behandeling van diabetes. Op dit moment is bekend dat deze remmende DPP-IV middelen de kans op kanker doen toenemen (100).

Beenmerg

Mensen die een stamcel therapie krijgen zouden er goed aan doen om een strikt exorfine-vrij dieet te volgen. De exorfinen verhinderen de rijping en mobilisatie van stamcellen. Hierdoor kan de therapie falen (zie ook immuunmodulering).

Kanker

Uit onderzoek blijkt dat een tekort aan activiteit van DPP-IV kan bijdragen tot het uitbreiden van kankercellen en dat de activiteit van DPP-IV de celdood van kankercellen stimuleert (101). Een tekort aan DPP-IV brengt een tekort aan c-Fos activiteit met zich mee. Dit verhoogt het proto-oncogen, het zogenaamde FOS-gen (102, 103). Deze proto-oncogenen staan bekend om hun eigenschap om kanker te laten ontstaan. Tevens vormt Het DPP-IV enzym samen met een ander enzym seprase een protease complex dat de vorming van bloedtoevoer naar de tumor wordt tegengegaan door nieuwvorming van bloedvaten te voorkomen (angiogenese). Hierdoor krijgt de kankercel geen voeding meer waardoor het afsterft. Twee soorten waarbij DPP-IV een rol spelen zijn prostaat- en borstkanker.

Middenoor ontsteking bij kinderen

Zoals bekend hebben kinderen met middenoorontsteking (otitis media) vaak een probleem met melk. Uit onderzoek is gebleken dat deze kinderen te weinig van het DPP-IV enzym aanmaken in de gehoorgang (37). Het verband tussen otitis media en voeding is al meermaals aangetoond. De afbraakstoffen van B-casomorphin-5, een exorfine uit melk blokkeert de werking van het DPP-IV enzym. Koemelk bevat 300 keer méér melk-exorfinen dan moedermelk. Baby’s die gevoed werden met moedermelk ontwikkelden later bijna geen otitis media. Kinderen die chronische middenoorontsteking hebben ook vaak een voedselallergie.

DPP-IV activiteit in supplementen

Helaas creëren sommige bedrijven verwarring in de hoofden van de consumenten en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg door de hoeveelheid DPP-IV te kwantificeren in hun producten met potentie units die niet gelden voor DPP-IV activiteit. Over DPP-IV activiteit willen wij graag de verwarring opruimen op het gebied van enzymformulering rond de beoordeling van de activiteit van DPP-IV. Momenteel zijn er nog geen wetenschappelijk aanvaarde potentie eenheden die DPP-IV activiteit beschrijven. Er zijn testmethoden ontwikkeld die het type prolyl peptide hydrolyse die door DPP-IV bereikt worden kan meten, maar deze tests zijn nog niet opgenomen in de lijst van elke officiële compendium van enzym analyses zoals de Food Chemicals Codex (FCC).

Sommige fabrikanten drukken de DPP-IV activiteit uit in HUT (hemoglobine eenheid op de tyrosine basis). Dit is een verkeerde toepassing van een DPP-IV activiteit. HUT is namelijk een enzymactiviteit van proteolytische enzymen dat wordt uitgedrukt in HUT wat betekent: Hemoglobine Unit; enzymatische hyrolyse van gedenatureerd hemoglobine. HUT-eenheden zeggen niets over de specifieke hydrolyse van peptiden of prolyl DPP-IV activiteit.
In feite is het mogelijk om een protease / peptidase product met uitzonderlijk hoge HUT-eenheden op de markt te brengen met geen DPP-IV activiteit dan ook. Uitzonderlijk hoge HUT activiteit alleen zegt dus niets over de DPP-IV activiteit.
Een mix van 3 proteolytische enzymen afkomstig van schimmelfermentatie van Aspergillus oryzae en Aspergillus melleus kunnen de prolyl peptiden splitsen en hebben zo het vermogen om met een DPP-IV activiteit zijn werk te doen in het splitsen van gluten en caseïne. De combinatie van de verschillende protease ondersteunen de eiwitvertering zelfs de moeilijk te verteren eiwitten zoals gluten en caseïne. Een combinatie met een gestandaardiseerd DPP-IV activiteit is een uitstekende manier om de prolinebindingen te splijten zodat gluten, caseïne en andere eiwitten beter verteerd kan worden. De mix van deze enzymen kent nog twee andere belangrijke eenheden. De HUT activiteit bezit het vermogen om eiwitten onder zure omstandigheden af te breken (pH 4.7). Deze pH waarde is vergelijkbaar bij een volle maag en de andere proteolytische enzymen heeft AP activiteit welke het vermogen heeft om de aminozuren vrij te maken. Tezamen vormen zij een krachtige mix van proteolytische enzymen met het vermogen om moeilijk te verteren eiwitten zoals gluten en caseïne af te breken en beschikbaar te maken als vrije aminozuren.

DPP-IV antistoffen

Door een infectie met bijvoorbeeld streptokokken of door gebruik van streptokinase kunnen zich antistoffen vormen tegen het DPP-IV. Infecties zoals hersenvliesontsteking, middenoorontsteking, acute reuma, reumatoïde artritis, roodvonk, sinusitis of angina kunnen tijdelijk antistoffen vormen tegen DPP-IV (100, 101). Vrouwen kunnen de bijgedragen streptokokken doorgeven aan hun kindje. Antistoffen tegen DPP-IV kan ook ontstaan door gliadine, in gluten (102).

Mutatie in het DPP-IV gen

De aanmaak van het enzym wordt gereguleerd door het DPP-IV gen. Door een mutatie in het DPP-IV-gen zijn er mensen die bijna geen normale hoeveelheid DPP-IV meer kunnen aanmaken (104).

 

 

 

 

Dosering

De standaarddosering bij volwassenen wordt gebruikt 3 x daags 1 capsule een kwartiertje voor de maaltijd innemen. Bij kinderen onder 12 jaar kan de helft worden gebruikt.

Interacties met medicijnen

Medicijnen zoals statines (cholesterol verlagers), chemotherapie, glucocorticoïden hebben een remmende werking op de activiteit van DPP-IV (105, 106).

Niet gebruiken bij DPP-IV remmers voor de behandeling van diabetes type 2. DPP-IV remmers welke nog weleens gegeven worden bij diabetes verhogen de kans op psychose en andere verstoringen die te maken hebben met het dopamine niveau zoals verslaving of gewelddadig gedrag (178). Andere DPP-IV remmers zijn: Antibiotica en Efedrine (in hoestdranken) (107, 108).

Remmende factoren met voedingssupplementen en kruiden

Eén van de voedingssupplementen die als DPP-IV remmer werkt is Chitosan (109). Chitosan wordt wel verkocht als supplement om af te vallen omdat het de vetopname verhindert. Chitosan is een sterke DPP-IV en vermindert de activiteit met 80%. Verder wordt ontraden om extracten van Oryza sativa, Scoparia en Berberine te nemen omdat deze kruiden ook remmend werken op de DPP-IV (110). Andere voedingsstoffen die het DPP-IV remmen zijn geconcentreerde polyfenolen zoals resveratrol, luteoline en andere flavonen.

DPP-IV remmende factoren

Er zijn vele remmende factoren die een rolspelen bij de aanmaak en activiteit van DPP-IV. Dit zijn in de eerste plaats insecticiden en pesticiden in ons milieu (111, 112). In de vaccins zitten kwikverbindingen die zeer inwerken op de DPP-IV, dus ook de kwik in vis en de vaccins tegen baarmoederhalskanker (104). En natuurlijk de eerder genoemde exorfinen uit voeding en dan voornamelijk de casomorphine uit koemelk die de werking van het DPP-IV enzym uitschakelt. Een andere factor die een rol speelt is stress (zie werking: dynorfine).

Bijwerkingen

Bij het gebruik van DPP-IV ontstaat een versnelde afbraak van exorfinen waardoor in uitzonderlijke gevallen ontwenningsverschijnselen en een verandering van de darmflora kan ontstaan. De verschijnselen verschillen van persoon tot persoon.

Referenties: 
  1. Grondin G, Hooper NM, LeBel D. Specific localization of membrane dipeptidase and dipeptidyl peptidase IV in secretion granules of two different pancreatic islet cells. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 May;11(3):515-24
  2. Jornot L, Grouzmann E, Lacroix JS, Rochat T. BDNF and DPP-IV in polyps and middle turbinates epithelial cellsRhinology. 2007 Jun;45(2):129-33.
  3. Ogawa Y, Kanai-Azuma M, Akimoto Y, Kawakami H, Yanoshita R. Exosome-like vesicles with dipeptidyl peptidase IV in human saliva. Biol Pharm Bull. 2008 Jun;31(6):39-62.
  4. Fukudome S, Yoshikawa M.Gluten exorphin C. A novel opioid peptide derived from wheat gluten.FEBS Lett. 1993 Jan 18;316(1):17-9.PMID:8422933
  5. Zioudrou C, Streaty RA, Klee WA.Opioid peptides derived from food proteins. The exorphins.J Biol Chem. 1979 Apr 10;254(7):2446-9.PMID:372181
  6. Morley JE, Levine AS, Yamada T, Gebhard RL, Prigge WF, Shafer RB, Goetz FC, Silvis SE.Effect of exorphins on gastrointestinal function, hormonal release, and appetite.Gastroenterology. 1983 Jun;84(6):1517-23.PMID:6840480
  7. Millward, C., Ferriter, M, Calver, S., et al., Gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder, Cochrane Database of Systematic Review, 16 april 2008, (2), CD003498
  8. Fanciulli G, Azara E, Wood TD, Delitala G, Marchetti M. Liquid chromatography-mass spectrometry assay for quantification of Gluten Exorphin B5 in cerebrospinal fluid. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007 Jun 1;852(1-2):485-90. Epub 2007 Feb 15. PMID: 17336169
  9. Fanciulli G, Dettori A, Demontis MP, Tomasi PA, Anania V, Delitala G., Gluten exorphin B5 stimulates prolactin secretion through opioid receptors located outside the blood-brain barrier. Life Sci. 2005 Feb 25;76(15):1713-9. Epub 2004 Dec 20.PMID:15698850
  10. Reichelt KL, Knivsberg AM.Can the pathophysiology of autism be explained by the nature of the discovered urine peptides?Nutr Neurosci. 2003 Feb;6(1):19-28. Review.PMID: 12608733
  11. Yamada H, Shimoyama N, Sora I, UhlGR, Fukuda Y, Moriya H, Shimoyama M, Morphine can produce analgesia via spinal kappa opioid receptors in the absence of mu opioid receptors.Brain Res. 2006 Apr14;1083(1):61-9. Epub 2006Mar 10
  12. Kraft, B.D., West, E.C., Schizophrenia, gluten, and low-carbohydrate, ketogenic diets: a case report and review of literature, Ntrition & Metabolism, 2009, 6, p.10
  13. Loukas S, Varoucha D, Zioudrou C, Streaty RA, Klee WA.Opioid activities and structures of alpha-casein-derived exorphins.Biochemistry. 1983 Sep 13;22(19):4567-73.PMID:6313043-213.
  14. Yan-fang Xia, Li He, L Whistler and Gregory O Hjelmstad Acute Amphetamine Exposure Selectively Desensitizes κ-Opioid Receptors in the Nucleus Accumbens, Neuropsychopharmacology. 2008 Mar; 33(4): 892–900. Published online 2007 Jun 6. doi: 10.18/sj.npp.1301463 PMCID: PMC2268619
  15. Wiley MD, Poveromo LB, Antapasis J, Herrera CM, Bolaños Guzmán CA. Kappa-opioid system regulates the long-lasting behavioral adaptations induced by early-life exposure to methylphenidate. Neuropsychopharmacology. 2009 Apr;34(5):1339-50. doi: 10.18/npp.2008.188. Epub 2008 Oct 15.
  16. Bruchas MR, Land BB, Chavkin C. The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. 2010 Feb 16;1314:44-55.doi: 10.1016/j. brainres. 2009.08.062. Epub 2009 Aug 28.
  17. Małgorzata Iwan, Beata Jarmołowska, Krzysztof Bielikowicz, Elzbieta Kostyra , Henryk Kostyra, Maciej Kaczmarski Transport of μ-opioid receptor agonists and antagonist peptides across Caco-2 monolayer
  18. E. Fiedorowicz,B. Jarmołowska,, M. Iwan, E. Kostyra, , R. Obuchowicz, M. Obuchowicz The influence of μ-opioid receptor agonist and antagonist peptides on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
  19. Fanciulli G, Dettori A, Tomasi PA, Demontis MP, Gianorso S, Anania V, Delitala G.Prolactin and growth hormone response to intracerebroventricular administration of the food opioid peptide gluten exorphin B5 in rats.Life Sci. 2002 Oct 4;71(20):2383-90 PMID:12231399
  20. Paroli E.Opioid peptides from food (the exorphins).World Rev Nutr Diet. 1988;55:58-97. Review. No abstract available. PMID:3287775
  21. Hirose N, Murakawa K, Takada K, Oi Y, Suzuki T, Nagase H, Cools AR, Koshikawa N. Interactions among mu- and delta-opioid receptors, especially putative delta1- and delta2-opioid receptors, promote dopamine release in the nucleus accumbens. Neuroscience. 2005;135(1):213-25.
  22. Könner AC, Hess S, Tovar S, Mesaros A, Sánchez-Lasheras C, Evers N, Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A, Hampel B, Kloppenburg P, Brüning JC. Role for insulin signaling in catecholaminergic neurons in control of energy homeostasis. Cell Metab. 2011 Jun 8;13(6):720-8. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.021.
  23. Alponti RF, Frezzatti R, Barone JM, Alegre Vde S, Silveira PF. Dipeptidyl peptidase IV in the hypothalamus and hippocampus of monosodium glutamate obese and food-deprived rats. Metabolism. 2011 Feb;60(2):234-42. doi: 10.1016/j.metabol.2009.12.031. Epub 2010 Feb 11
  24. Bakalkin Gya, Demuth HU, Nyberg F.Relationship between primary structure and activity in exorphins and endogenous opioid peptides.FEBS Lett. 1992 Sep 21;310(1):13-6. PMID:1526277
  25. Lodyga-Chruscinska E, Micera G, Szajdzinska-Piêtek E, Sanna D.Copper(II) Complexes of Opiate-like Food Peptides.J Agric Food Chem. 1998 Jan 19;46(1):19-26.PMID:354205
  26. Teschemacher H, Koch G Opioids in the milk.Endocr Regul. 1991 Sep;25(3):147-50. Review.PMID:1764604
  27. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration.
  28. PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45. doi: 10.1371/journal.pmed.0050045
  29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC383740/pdf/pnas00006-0526.pdf
  30. Johnson SW, North RA. Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons. J Neurosci. 1992 Feb;12(2):483-8.
  31. Hirose N, Murakawa K, Takada K, Oi Y, Suzuki T, Nagase H, Cools AR, Koshikawa N. Interactions among mu- and delta-opioid receptors, especially putative delta1- and delta2-opioid receptors, promote dopamine release in the nucleus accumbens. Neuroscience. 2005;135(1):213-25
  32. Alponti RF, Frezzatti R, Barone JM, Alegre Vde S, Silveira PF. Dipeptidyl peptidase IV in the hypothalamus and hippocampus of monosodium glutamate obese and food-deprived rats. Metabolism. 2011 Feb;60(2):234-42. doi: 10.1016/j.metabol.2009.12.031. Epub 2010 Feb 11.
  33. Bjelke JR, Christensen J, Branner S, Wagtmann N, Olsen C, Kanstrup AB, Rasmussen HB. Tyrosine 547 constitutes an essential part of the catalytic mechanism of dipeptidyl peptidase IV. J Biol Chem. 2004 Aug 13;279(33):34691-7. Epub 2004 Jun 2.
  34. Ong ZY, Muhlhausler BS. Maternal "junk-food" feeding of rat dams alters food choices and development of the mesolimbic reward pathway in the offspring. FASEB J. 2011 Jul;25(7):2167-79. doi: 10.1096/fj.10-178392. Epub 2011 Mar 22
  35. Maes M, De Meester I, Verkerk R, De Medts P, Wauters A, Vanhoof G, Vandoolaeghe E, Neels H, Scharpé S. Lower serum dipeptidyl peptidase IV activity in treatment resistant major depression: relationships with immune-inflammatory markers. Psychoneuroendocrinology. 1997 Feb;22(2):65-78.
  36. Elgün S, Keskinege A, Kumbasar H. Dipeptidyl peptidase IV and adenosine deaminase activity. Decrease in depression. Psychoneuroendocrinology. 1999 Nov;24(8):823-32.
  37. Sokolov OY, Pryanikova NA, Kost NV, Zolotarev YA, Ryukert EN, Zozulya AA. Reactions between beta-casomorphins-7 and 5-HT2-serotonin receptors. Bull Exp Biol Med. 2005 Nov;140(5):582-4.
  38. Rao AJ, Hagihara M, Nagatsu T, Yanagita N. Presence of dipeptidyl peptidase II, dipeptidyl peptidase IV, and prolyl endopeptidase in effusion from patients with serous otitis media. Biochem Med Metab Biol. 1990 Jun;43(3):276-82.
  39. Benbouzid M, Gavériaux-Ruff C, Yalcin I, Waltisperger E, Tessier LH, Muller A, Kieffer BL, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Delta-opioid receptors are critical for tricyclic antidepressant treatment of neuropathic allodynia. Biol Psychiatry. 2008 Mar 15;63(6):633-6. Epub 2007 Aug 13.
  40. Onali P, Dedoni S, Olianas MC. Direct agonist activity of tricyclic antidepressants at distinct opioid receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jan;332(1):255-65. doi: 10.1124/jpet.109.159939. Epub 2009 Oct 14.
  41. Wasilewska J, Sienkiewicz-Szłapka E, Kuźbida E, Jarmołowska B, Kaczmarski M, Kostyra E. The exogenous opioid peptides and DPPIV serum activity in infants with apnoea expressed as apparent life threatening events (ALTE). Neuropeptides. 2011 Jun;45(3):189-95. doi: 10.1016/j.npep.2011.01.005. Epub 2011 Feb 21.
  42. Engelberts AC. The role of obstructive apnea in sudden infant death syndrome and apparent life threatening event. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1995 Jun;32 Suppl:S59-62.
  43. Sun Z, Zhang Z, Wang X, Cade R, Elmir Z, Fregly M. Relation of beta-casomorphin to apnea in sudden infant death syndrome. Peptides. 2003 Jun;24(6):936-43.
  44. Ramabadran K, Bansinath M. Opioid peptides from milk as a possible cause of sudden infant death syndrome. Med Hypotheses. 1988 Nov;27(3):181-7.
  45. Mary C. Olmstead , Abdel-Mouttalib Ouagazzal, Brigitte L. Kieffer Mu and Delta Opioid Receptors Oppositely Regulate Motor Impulsivity in the Signaled Nose Poke Task
  46. Hoogman M, Aarts E, Zwiers M, Slaats-Willemse D, Naber M, Onnink M, Cools R, Kan C, Buitelaar J, Franke B. Nitric oxide synthase genotype modulation of impulsivity and ventral striatal activity in adult ADHD patients and healthy comparison subjects. Am J Psychiatry. 2011 Oct;168(10):1099-106. doi: 10.216/appi.ajp.2011.10101446. Epub 2011 Jul 1.
  47. Penner SB, Smyth DD, Glavin GB. Effects of neuropeptide Y and [Leu31,Pro34] neuropeptide Y on experimental gastric lesion formation and gastric secretion in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 1993 Jul;266(1):339-43.
  48. Dohan,F.C., Hypothesis: Genes and neuroactiv peptides from food as cause of schizophrenia, In:Costa, E.en Trabucchi,M., red., Advances in Biochemical Psychopharmacology,Raven Press, New York, 1980, 22,pp.535=548
  49. Patterson S, O'Harte FP, Bell PM. Investigation of the effect of oral metformin on dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) activity in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2009 Jun;26(6):649-54. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02748.x.
  50. McGuinness C, Wesley UV. Dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a candidate tumor suppressor gene in melanomas is silenced by promoter methylation. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:2435-43.
  51. Cermak, S.A., Curtin, C., Bandini, L.G., Food selectivity and sensory sensitivity in children with autism spectrum disorders, Journal of the American Dietetic Association, februari 2010, 110(2), pp 238-246
  52. Brudnak MA, Rimland B, Kerry RE, Dailey M, Taylor R, Stayton B, Waickman F, Waickman M, Pangborn J, Buchholz I. Enzyme-based therapy for autism spectrum disorders -- is it worth another look?Med Hypotheses. 2002 May;58(5):422-8.PMI2856881
  53. Whiteley, P., Haracopos, D., Knvisberg, A.M. et al., The Scan Brit randomised, controlled, single-blind study of a gluten- and casein-free dietary intervention for children with autism spectrum disorder, Nutritional Neuroscience, 13 april 2010, (2), pp 87-100
  54. Reichelt KL, Tveiten D, Knivsberg AM, Brønstad G. Peptides' role in autism with emphasis on exorphins. Microb Ecol Health Dis. 2012 Aug 24;23. doi: 10.3402/mehd.v23i0.18958. eCollection 2012.
  55. Knivsberg, A.M., Reichelt, K.L., Hoien, T., Nodland, M., A randomized, controlled study ofdietary interventionin autistic syndromes, Nutritional Neurocience, 2002, 5, pp. 251-261
  56. Vojdani A, Pangborn JB, Vojdani E, Cooper EL. Infections, toxic chemicals and dietary peptides binding to lymphocyte receptors and tissue enzymes are major instigators of autoimmunity in autism. Int J Immunopathol Pharmacol. 2003 Sep-Dec;16(3):189-99.
  57. Vojdani A, Pangborn JB, Vojdani E, Cooper EL. Infections, toxic chemicals and dietary peptides binding to lymphocyte receptors and tissue enzymes are major instigators of autoimmunity in autism. Int J Immunopathol Pharmacol. 2003 Sep-Dec;16(3):189-99.
  58. Jarmołowska B, Bielikowicz K, Iwan M, Sidor K, Kostyra E, Kaczmarski M. Serum activity of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV; EC 3.4.14.5) in breast-fed infants with symptoms of allergy. Peptides. 2007 Mar;28(3):678-82. Epub 2007 Jan 3.
  59. Bjelke JR, Christensen J, Branner S, Wagtmann N, Olsen C, Kanstrup AB, Rasmussen HB. Tyrosine 547 constitutes an essential part of the catalytic mechanism of dipeptidyl peptidase IV. J Biol Chem. 2004 Aug 13;279(33):34691-7. Epub 2004 Jun 2.
  60. Marek GJ, Aghajanian GK. 5-Hydroxytryptamine-induced excitatory postsynaptic currents in neocortical layer V pyramidal cells: suppression by mu-opiate receptor activation. Neuroscience. 1998 Sep;86(2):485-97.
  61. http://orthomolecular.org/library/jom/1990/pdf/1990-v05n04-p223.pdf
  62. Songok EM, Osero B, McKinnon L, Rono MK, Apidi W, Matey EJ, Meyers AF, Luo M, Kimani J, Wachihi C, Ball BT, Plummer FA, Mpoke S. CD26/dipeptidyl peptidase IV (CD26/DPPIV) is highly expressed in peripheral blood of HIV-1 exposed uninfected female sex workers. Virol J. 2010 Nov 25;7:343. doi: 10.114/1743-422X-7-343
  63. Hosono O, Homma T, Kobayashi H, Munakata Y, Nojima Y, Iwamoto A, Morimoto C. Decreased dipeptidyl peptidase IV enzyme activity of plasma soluble CD26 and its inverse correlation with HIV-1 RNA in HIV-1 infected individuals. Clin Immunol. 1999 Jun;91(3):283-95.
  64. Mayumi Shimizu, Yasushi Shigeri, Yoshiro Tatsu, Susumu Yoshikawa Noboru Enhancement of Antimicrobial Activity of Neuropeptide Y by N-Terminal Truncation Antimicrob Agents Chemother. 1998 Oct; 42(10): 2745–2746.
  65. Holub BS, Rauch I, Radner S, Sperl W, Hell M, Kofler B. Effects of galanin message-associated peptide and neuropeptide Y against various non-albicans Candida strains. Int J Antimicrob Agents. 2011 Jul;38(1):76-80. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2011.02.019. Epub 2011 May 8.
  66. Penner SB, Smyth DD, Glavin GB. Effects of neuropeptide Y and [Leu31,Pro34] neuropeptide Y on experimental gastric lesion formation and gastric secretion in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 1993 Jul;266(1):339-43.
  67. Hildebrandt M, Rose M, Mayr C, Arck P, Schüler C, Reutter W, Salama A, Klapp BF. Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV, CD26) in patients with mental eating disorders. Adv Exp Med Biol. 2000;477:197-204.
  68. Hildebrandt M, Rose M, Mayr C, Schüler C, Reutter W, Salama A, Klapp BF. Alterations in expression and in serum activity of dipeptidyl peptidase IV (DPP IV, CD26) in patients with hyporectic eating disorders. Scand J Immunol. 1999 Nov;50(5):536-41.
  69. Eric Stice, Sonja Spoor, Janet Ng, and David H. Zald Relation of Obesity to Consummatory and Anticipatory Food Reward
  70. Bai JP, Chang LL. The involvement of dipeptidyl peptidase IV in brush-border degradation of GRF(1-29)NH2 by intestinal mucosal cells. J Pharm Pharmacol. 1995 Aug;47(8):698-701
  71. Dohan, F.C., Coeliacdisease and schizophrenia, British Medical Journal, 7 juli 1973, pp51=52
  72. Guedon C, Schmitz J, Lerebours E, Metayer J, Audran E, Hemet J, Colin R. Decreased brush border hydrolase activities without gross morphologic changes in human intestinal mucosa after prolonged total parenteral nutrition of adults. Gastroenterology. 1986 Feb;90(2):373-8.
  73. David Philippe, Laurent Dubuquoy, Hervé Groux, Valérie Brun, Myriam Tran Van Chuoï-Mariot, Claire Gaveriaux-Ruff, Jean-Frédéric Colombel, Brigitte L. Kieffer, and Pierre Desreumaux Anti-inflammatory properties of the μ opioid receptor support its use in the treatment of colon inflammation J Clin Invest. 2003 May 1; 111(9): 1329–1338. doi: 10.212/JCI200316750
  74. Kozáková H, Stĕpánková R, Kolínská J, Farré MA, Funda DP, Tucková L, Tlaskalová-Hogenová H. Brush border enzyme activities in the small intestine after long-term gliadin feeding in animal models of human coeliac disease. Folia Microbiol (Praha). 1998;43(5):497-500.
  75. Smith MW, Peacock MA, James PS. Galactose increases microvillus development in mouse jejunal enterocytes. Comp Biochem Physiol A Comp Physiol. 1991;100(2):489-93.
  76. Christopherson KW, Cooper S, Hangoc G, Broxmeyer HE. CD26 is essential for normal G-CSF-induced progenitor cell mobilization as determined by CD26-/- mice. CD26 is essential for normal G-CSF-induced progenitor cell mobilization as determined by CD26-/- mice. Exp Hematol. 2003 Nov;31(11):1126-34.
  77. Ansorge S, Bühling F, Kähne T, Lendeckel U, Reinhold D, Täger M, Wrenger S. CD26/dipeptidyl peptidase IV in lymphocyte growth regulation. Adv Exp Med Biol. 1997;421:127-40.
  78. Fletcher MA, Rosenthal M, Antoni M, Ironson G, Zeng XR, Barnes Z, Harvey JM, Hurwitz B, Levis S, Broderick G, Klimas NG Plasma neuropeptide Y: a biomarker for symptom severity in chronic fatigue syndrome. Behav Brain Funct. 2010 Dec 29;6:76. doi: 10.114/1744-9081-6-76.
  79. Li L, Demuth HU, Zukowska Z. Dipeptidyl peptidase IV: a molecular switch of vascular actions of neuropeptide Y. Adv Exp Med Biol. 2006;575:135-40.
  80. Ulf Forssmann, Carsten Stoetzer, Michael StephanCarsten Kruschinski, Thomas Skripuletz, Jutta Schade Andreas Schmiedl Reinhard Pabst, Leona Wagner,Torsten, HoffmannAstrid Kehlen Sylvia E. Escher, Wolf-Georg Forssmann Inhibition of CD26/Dipeptidyl Peptidase IV Enhances CCL11/Eotaxin-Mediated Recruitment of Eosinophils In Vivo
  81. Thompson MA, Ohnuma K, Abe M, Morimoto C, Dang NH. CD26/dipeptidyl peptidase IV as a novel therapeutic target for cancer and immune disorders. Mini Rev Med Chem. 2007 Mar;7(3):253-73
  82. Kei Ohnuma, Tadanori Yamochi, Masahiko Uchiyama, Kunika Nishibashi, Noritada Yoshikawa,Noriaki Shimizu, Satoshi Iwata, Hirotoshi Tanaka,Nam H. Dang, and Chikao Morimoto CD26 up-regulates expression of CD86 on antigen-presenting cells by means of caveolin-1 Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 28; 101(39): 1414–14191.
  83. Liu Y, Qin L, Wilson BC, An L, Hong JS, Liu B. Inhibition by naloxone stereoisomers of beta-amyloid peptide (1-42)-induced superoxide production in microglia and degeneration of cortical and mesencephalic neurons. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Sep;302(3):292-9.
  84. Sharoyan S, Antonyan A, Mardanyan S, Harutyunyan H, Movsisyan N, Hovnanyan N, Hovnanyan K. Interaction of dipeptydil peptidase IV with amyloid peptides. Neurochem Int. 2013 Jun;62(8):28-54. doi: 10.1016/j.neuint.2013.03.017. Epub 2013 Apr 8.
  85. Jornot L, Grouzmann E, Lacroix JS, Rochat T. BDNF and DPP-IV in polyps and middle turbinates epithelial cells. Rhinology. 2007 Jun;45(2):129-33.
  86. Jutta Schade, Michael Stephan, Andreas Schmiedl, Leona Wagner, André J. Niestroj, Hans-Ulrich Demuth, Nadine Frerker, Christian Klemann, Kerstin A. Raber, Reinhard Pabst, and Stephan von Hörsten Regulation of Expression and Function of Dipeptidyl Peptidase 4 (DP4), DP8/9, and DP10 in Allergic Responses of the Lung in Rats doi: 10.1369/jhc.7A7319.2007
  87. Bergmann A, Bohuon C. Decrease of serum dipeptidylpeptidase activity in severe sepsis patients: relationship to procalcitonin. Clin Chim Acta. 2002 Jul;321(1-2):123-6.
  88. Zukowska Z, Pons J, Lee EW, Li L. Neuropeptide Y: a new mediator linking sympathetic nerves, blood vessels and immune system? Can J Physiol Pharmacol. 2003 Feb;81(2):89-94.
  89. Ogawa Y, Kanai-Azuma M, Akimoto Y, Kawakami H, Yanoshita R. Exosome-like vesicles with dipeptidyl peptidase IV in human saliva. Biol Pharm Bull. 2008 Jun;31(6):39-62.
  90. http://www.artsennet.nl/Nieuws/Nieuws-onderzoeken/Nieuwsartikel/133007/E...
  91. Marchetti , Di Carlo A, Facchiano F, Senatore C, De Cristofaro R, Luzi A, Federici M, Romani M, Napolitano M, Capogrossi MC, Germani A. High mobility group box 1 is a novel substrate of dipeptidyl peptidase-IV. Diabetologia. 2012 Jan;55(1):236-44. doi: 10.1007/s00125-011-2213-6. Epub 2011 Jun 8.
  92. Larsen PJ, Tang-Christensen M, Jessop DS. Central administration of glucagon-like peptide-1 activates hypothalamic neuroendocrine neurons in the rat. Endocrinology. 1997 Oct;138(10):4445-55.
  93. S C Gilman, J M Schwartz, R J Milner, F E Bloom, and J D Feldman Beta-Endorphin enhances lymphocyte proliferative responses.
  94. Y Elitsur and G D Luk Beta-casomorphin (BCM) and human colonic lamina propria lymphocyte proliferation. Clin Exp Immunol. 1991 Sep; 85(3): 493–497.
  95. Millar DB, Hough CJ, Mazorow DL, Gootenberg JE. Beta-endorphin's modulation of lymphocyte proliferation is dose, donor, and time dependent. Brain Behav Immun. 1990 Sep;4(3):232-42.
  96. Christopherson KW, Cooper S, Hangoc G, Broxmeyer HE. CD26 is essential for normal G-CSF-induced progenitor cell mobilization as determined by CD26-/- mice. Exp Hematol. 2003 Nov;31(11):1126-34.
  97. Yenkoyan K, Safaryan K, Chavushyan V, Meliksetyan I, Navasardyan G, Sarkissian J, Galoyan A, Aghajanov M. Neuroprotective action of proline-rich polypeptide-1 in β-amyloid induced neurodegeneration in rats. Brain Res Bull. 2011 Oct 10;86(3-4):262-71. doi: 10.1016/j.brainresbull.2011.08.003. Epub 2011 Aug 5.
  98. http://www.diss.fuberlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_deri...
  99. Bauvois B, Djavaheri-Mergny M, Rouillard D, Dumont J, Wietzerbin J. Regulation of CD26/DPPIV gene expression by interferons and retinoic acid in tumor B cells. Oncogene. 2000 Jan 13;19(2):265-72.
  100. Jutta Schade, Michael Stephan, Andreas Schmiedl, Leona Wagner, André J. Niestroj, Hans-Ulrich Demuth, Nadine Frerker, Christian Klemann, Kerstin A. Raber, Reinhard Pabst, and Stephan von Hörsten Regulation of Expression and Function of Dipeptidyl Peptidase 4 (DP4), DP8/9, and DP10 in Allergic Responses of the Lung in Rats J Histochem Cytochem. 2008 Feb; 56(2): 147–155.
  101. Busso N, Wagtmann N, Herling C, Chobaz-Péclat V, Bischof-Delaloye A, So AGrouzmann Circulating CD26 is negatively associated with inflammation in human and experimental arthritis. Am J Pathol. 2005 Feb;166(2):433-42.
  102. Masur K, Schwartz F, Entschladen F, Niggemann B, Zaenker KS. DPPIV inhibitors extend GLP-2 mediated tumour promoting effects on intestinal cancer cells. Regul Pept. 2006 Dec 10;137(3):147-55. Epub 2006 Aug 14.
  103. Cuchacovich M, Gatica H, Vial P, Yovanovich J, Pizzo SV, Gonzalez-Gronow M.Streptokinase promotes development of dipeptidyl peptidase IV (CD26) autoantibodies after fibrinolytic therapy in myocardial infarction patients.
  104. http://www.glutenintolerance.net/InfToxDietPep%5B1%5D%20Vojdani.pdf
  105. Vojdani A, Bazargan M, Vojdani E, Samadi J, Nourian AA, Eghbalieh N, Cooper EL.Heat shock protein and gliadin peptide promote development of peptidase antibodies in children with autism and patients with autoimmune disease. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 May;11(3):515-24
  106. García-Piñeres A, Hildesheim A, Dodd L, Kemp TJ, Yang J, Fullmer B, Harro C, Lowy DR, Lempicki RA, Pinto LA. Gene expression patterns induced by HPV-16 L1 virus-like particles in leukocytes from vaccine recipients. J Immunol. 2009 Feb 1;182(3):1706-29.
  107. Yang SJ, Choi JM, Kim L, Kim BJ, Sohn JH, Kim WJ, Park SE, Rhee EJ, Lee WY, Oh KW, Park SW, Kim SW, Park CY. Chronic administration of ezetimibe increases active glucagon-like peptide-1 and improves glycemic control and pancreatic beta cell mass in a rat model of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Apr 1;407(1):153-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.02.129. Epub 2011 Mar 1.
  108. Taldone T, Zito SW, Talele TT Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) by atorvastatin. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Jan 15;18(2):479-84. Epub 2007 Dec 3
  109. Stefanović , Vlahović P, Savić V, Ilić S, Mitić-Zlatković M. Kidney ectopeptidases in gentamicin and mercuric chloride-induced acute renal failure. Cell Physiol Biochem. 1998;8(5):278-84
  110. Johnson SW, North RA. Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons. J Neurosci. 1992 Feb;12(2):483-8.
  111. Jean M, Alameh M, De Jesus D, Thibault M, Lavertu M, Darras V, Nelea M, Buschmann MD, Merzouki A. Chitosan-based therapeutic nanoparticles for combination gene therapy and gene silencing of in vitro cell lines relevant to type 2 diabetes. Eur J Pharm Sci. 2012 Jan 23;45(1-2):138-49. doi: 10.1016/j.ejps.2011.10.029. Epub 2011 Nov 9.
  112. Al-masri IM, Mohammad MK, Tahaa MO. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) is one of the mechanisms explaining the hypoglycemic effect of berberine. J Enzyme Inhib Med Chem. 2009 Oct;24(5):1061-6. doi: 10.1080/14756360802610761.
  113. Quistad GB, Klintenberg R, Casida JE. Blood acylpeptide hydrolase activity is a sensitive marker for exposure to some organophosphate toxicants. Toxicol Sci. 2005 Aug;86(2):291-9. Epub 2005 May 11.1.

Gerelateerde aandoeningen

Aandoening Dagdosering*
ADHD 3 x daags 100 mg
Autisme 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd
Coeliakie 1 – 3 x daags 100 mg
Colitis Ulcerosa 1 – 3 x daags 100 mg
Flatulentie 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd
Lactose-intolerantie 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd
Leerproblemen 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd
Lekkende Darm Syndroom 1 tot 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd
Malabsorptiesyndroom 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd
Obesitas 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd
Prikkelbaar darmsyndroom 1 – 3 x daags 100 mg
Spijsverteringsproblemen 1 – 3 x daags 100 mg
Ziekte van Crohn 1 – 3 x daags 100 mg
Ziekte van Parkinson 3 x daags 100 mg, een half uur voor de maaltijd
Zonne-allergie 3 x daags 100 mg een half uur voor elke maaltijd