Vitamine K2

Synoniem: 
Menaquinone

Beschrijving

Vitamine K omvat een groep verwante, vetoplosbare nattoquinonen en staat algemeen bekend als essentieel voor de bloedstolling. De synthese van verschillende bloedstollingsfactoren is afhankelijk van vitamine K en een vitamine K-tekort kan derhalve leiden tot bloedingen. De laatste jaren is de belangstelling voor deze vetoplosbare vitamine sterk toegenomen door de ontdekking van andere, voor de gezondheid belangrijke eigenschappen zoals voor botten, hart en bloedvaten. Een belangrijke functie van vitamine K is het activeren van (vitamine K-afhankelijke) enzymen (Gla-eiwitten), die de calciumhuishouding reguleren (samen met vitamine D) en verkalking van zachte weefsels en ontkalking van de botten tegengaan. Er is toenemend wetenschappelijk bewijs dat vitamine K aderverkalking, botontkalking, insulineresistentie(syndroom) en gewrichtsontsteking tegengaat en bijdraagt aan de bescherming tegen (cognitieve) veroudering.

Westerse voeding bevat hoofdzakelijke vitamine K1 (fytomenadion, fylloquinon, fytonadion), dat voorkomt in planten (met name groene thee, algen en groene groenten zoals spinazie, sla, peterselie en koolsoorten) (67). Vitamine K2 is een groep van menaquinonen wordt geproduceerd door bepaalde bacteriën en komt in beperkte mate voor in vlees, zuivel en eieren (64, 68, 69). De vitamine K2 die door de dikke darmflora zelf wordt geproduceerd heeft een beperkte opname (69). Er zijn verschillende vormen van menaquinon, MK-4 tot MK-14, waarbij het getal het aantal isoprenyl-zijketens aangeeft. MK-4 is aanwezig in vlees en wordt ook in beperkte mate in het lichaam gevormd uit vitamine K1; MK-5 t/m MK-9 worden in kleine hoeveelheden in gefermenteerde producten aangetroffen zoals kaas en yoghurt. Natto is een Japans voedingsmiddel en een uitzonderlijk rijke bron van vitamine K in de vorm van MK-7. Vitamine K3 (menadion) is een synthetische (pro)vitamine K. Zowel door vitamine K1 als K2 worden de stollingsfactoren in de lever geactiveerd. Vitamine K2 wordt getransporteerd zowel met LDL als met triacylglycerol rijke delen van lipoproteïnen van het plasma om de lever te bereiken (70).

Werking

Vitamine K is een co-enzym voor de hepatische aanmaak van bloedstollingsfactoren II (protrombine), VII (proconvertine), IX (kerst-factor of plasma thromboplastine component) en X (Stuart-Prower factor) en proteïnen C en S in de lever (57, 71, 67). Vitamine K is ook betrokken bij carboxylering van gamma-carboxyglutamaat (Gla) eiwitten die binden aan stollingsfactoren aan bloedplaatjes (39, 57) te vergemakkelijken. Naast zijn klassieke rol in de bloedstolling wordt vitamine K betrokken bij andere fysiologische processen. In de botten (en tanden) zijn dat osteocalcine (Bone Gla Protein of BGP), proteïne S en MPG (matrix Gla protein); in de nieren KGP (kidney Gla protein); in de vaatwand en andere zachte weefsels MPG (matrix Gla protein). Het Gla-eiwit Gas6 (growth arrest specific gene 6 protein) wordt onder meer geproduceerd door endotheelcellen en reguleert celdeling, celdifferentiatie en celmigratie en beschermt cellen tegen apoptose (geprogrammeerde celdood). Gas6 heeft een activiteit op de herstelprocessen in de ooglens, bloedvaten, zenuwcellen, nieren, lever en de bloedplaatjes. Al deze Gla eiwitten zijn afhankelijk van vitamine K.

De functie van vitamine K is het activeren van GLA proteïne, de remmer van kalkafzetting in zachte weefsel zoals kraakbeen en bloedvaten. Er is toenemend wetenschappelijk bewijs dat vitamine K botontkalking en aderverkalking tegengaat en tevens bijdraagt aan de bescherming tegen kanker en (cognitieve) veroudering (40, 41, 42). Met suppleties van vitamine K kan osteoporose worden voorkomen. Er zijn toenemende bewijzen dat een lage vitamine K inname of serumniveaus worden geassocieerd met een verminderde botmineraaldichtheid en fracturen bij mensen met osteoporose (3, 4, 5, 60, 61, 62, 71, 72, 73). Osteopenie bij oudere mannen lijkt te correleren met circulerende niveaus van vitamine K en D (18, 19, 74). Of mensen met het nemen van vitamine K-antagonisten of met bloedverdunners een verhoogd risico op fracturen hebben, is controversieel (51, 52, 63, 75). Vitamine K is een cofactor voor carboxylering van bot-eiwitten, waaronder osteocalcine (20, 21, 76, 77, 71, 67, 78, 79). Ondergecarboxyleerde osteocalcine heeft een lagere affiniteit voor hydroxyapatiet en dus lagere calcium binding (79, 80). Serumniveaus van ondergecarboxyleerde osteocalcine worden soms gebruikt als een marker van vitamine K-status in het bot (77, 71, 67, 79). Hogere ucOC niveaus zijn gekoppeld aan verminderde botdichtheid en een verhoogd risico op heupfracturen bij oudere vrouwen (22, 23, 56, 77). Lage serum- en botniveaus van vitamine K, en hoge ucOC niveaus worden gezien bij patiënten met de ziekte van Crohn en worden gecorreleerd met een verhoogde botresorptie en verminderde botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom (24, 25, 78, 79, 80).

Vitamine K kan ook botresorptie remmen door het verminderen van prostaglandine E2 synthese in osteoclasten, en door de effecten op de calciumbalans, en interleukine 6 productie in bot (71, 79).

Bloedstolling

Vitamine K (K1, K2) is essentieel voor de productie van diverse stollingsfactoren (Gla-eiwitten) in de lever. Voor de productie van de stollingsfactoren zoals factor II (protrombine), factor VII (proconvertine), factor IX (tromboplastine component), factor X (Stuart factor) en proteïne C, S en Z speelt vitamine K een essentiële rol. Een (ernstig) vitamine K-tekort leidt tot een verlengde stollingstijd en verhoogt de kans op excessieve bloedingen, bloedarmoede, slecht genezende wonden, (occult) bloedverlies en bloeduitstortingen.

Botmineralisatie en aanmaak

Osteocalcine is een klein, calciumbindend eiwit dat hoofdzakelijk door osteoblasten wordt geproduceerd en een biochemische marker is voor de botmineralisatie. Het stimuleert de botmineralisatie. Het is het belangrijkste eiwit (na collageen) dat bij de botaanmaak in de botmatrix wordt ingebouwd. Vitamine D stimuleert de synthese van osteocalcine en verhoogt de beschikbaarheid van calcium; vitamine K (met name K2) zorgt voor γ-carboxylering van osteocalcine. Alleen door vitamine K gecarboxyleerd osteocalcine is werkzaam en kan zich binden aan hydroxyapatiet en zorgen voor calciumafzetting in botweefsel (26, 27). Vitamine K2 verbetert de botkwaliteit niet alleen door het activeren van osteocalcine. In-vitro en in-vivo studies hebben uitgewezen dat vitamine K2 de vorming en activiteit van osteoblasten verhoogt. Dit geschiedt via stimulering van de SXR (steroid and xenobiotic receptor) expressie, remming van NF-κB en stimulering van osteoblast specifieke genen.

Door de remming van osteoclastogenese wordt de vorming van botafbraakcellen verminderd.

Er ontstaat tevens een remming van diverse ontstekingsbevorderende stoffen zoals COX-2, prostaglines type 2.

Vermindering van aderverkalking

Vitamine K kan ook een rol spelen in de preventie van artheriosclerose (53, 57). Atherosclerose heeft een relatie met lage serum waardes van vitamine K (53). Gecarboxyleerd Matrix Gla Proteïne (cMGP) speelt een centrale rol in de preventie van arteriële verkalking door het beïnvloeden van BMP-2 (bone morphogenic protein type 2) en het blokkeren van calciumafzetting in de vasculaire matrix. Dit eiwit wordt gevonden in bloedvatwanden, waar het de vasculaire calcificatie remt (44, 53, 68, 70). De activering van Matrix Gla Proteïne is afhankelijk van vitamine K en de aanmaak ervan wordt gestimuleerd door extracellulair calcium. Een goede marker van beginnende aderverkalking zou kunnen zijn van een hoog serumspiegel van inactief ondergecarboxyleerd MGP en een hoog ratio tussen ucMGP/cMGP (70).

Bij progressie van aderverkalking zal de ucMGPspiegel dalen door binding van ucMGP aan calcium in de vaatwand of door verlies van gladde spiercellen. “De Rotterdam study”, gepubliceerd in 2004, toont aan dat mensen die voeding rijk aan natuurlijk vitamine K2 consumeerden in de tien jaar durende observatieperiode significant minder calcium in hun bloedvaten hadden. Naast het activeren van MGP helpt vitamine K2 de bloedvaten gezond te houden door verlaging van de cholesterolspiegel en remming van plaquevorming (via Gas6).

Uit onderzoek blijkt dat hogere inname van vitamine K2, vooral de MK-4, geassocieerd wordt met een verminderd risico van coronaire verkalking (68, 70) en sterfte aan coronaire hartziekte (68).

Bloedglucosegehalten regulering

Vitamine K is gunstig voor de insulinegevoeligheid en de afgifte van insuline mede door het activeren van osteocalcine. Het is nog niet helemaal duidelijk hoe dit werkingsmechanisme precies gaat. Gecarboxyleerd osteocalcine verbetert mogelijk de insulinegevoeligheid en bètacelfunctie door verbetering van de expressie van adiponectine. Het kan ook zijn dat vitamine K direct invloed uitoefent op de insulinegevoeligheid en glycemische status door een ontstekingsremmend effect. Bovendien zijn de eiwitten protrombine en proteïne S aanwezig in de organen lever en pancreas (belangrijk voor de insuline). Deze eiwitten zijn afhankelijk van vitamine K.

Remming van gewrichtsontsteking

Vitamine K is een belangrijke regulator van de bot- en kraakbeenmineralisatie; bij jongeren reguleert vitamine K bijvoorbeeld de verkalking van groeischijven (schijven van kraakbeen bij de uiteinden van de botten die zorgen voor extra lengtegroei). Er zijn aanwijzingen dat vitamine K-insufficiëntie osteoartritis bevordert door ondercarboxylering van MGP en Gas6 en verhoging van de ontstekingsactiviteit (vitamine K remt de expressie van verschillende pro-inflammatoire cytokines). In-vitro en dieronderzoek leveren aanwijzingen voor een gunstig effect van vitamine K2 (MK-4) bij reumatoïde artritis met remming van synoviale hyperproliferatie en dosisafhankelijke remming van reumaprogressie (8).

Tumorsuppressie activiteit

Sinds 1947 wordt onderzoek gedaan naar de antikanker werking van vitamine K. Vitamine K (K1, K2) remt in-vitro de deling en induceert apoptose in verschillende tumorcellijnen (waaronder lever, long, maag, prostaat, borst, leukemie, multiple myeloom, neuroblastoom, osteosarcoom, blaas), onder meer door te fungeren als transcriptiefactor van proto-oncogenen zoals c-myc, c-fos, en c-jun. Ook suggereert in-vitro onderzoek met hepatocellulaire carcinoomcellen dat vitamine K2 een tumorsuppressief effect heeft door activering van SXR (steroid and xenobiotic receptors) en het celcyclus regulatie-eiwit p21.

Hersenfunctie

Vitamine K (K1, MK-4) is in een hoge concentratie aanwezig in hersenweefsel en is waarschijnlijk belangrijk voor de hersenfunctie. Vitamine K remt kalkafzetting in zachte weefsels. Vitamine K speelt een rol bij de synthese van een membraanlipiden zoals cerebrosides, sfingomyeline, gangliosides, sulfatides en ceramides. Bij proefdieren leidde een vitamine K-tekort tot gedragsveranderingen en daling van met name myeline sulfatides (12, 13). Een afwijkende sfingolipidenstofwisseling speelt vermoedelijk een rol bij de pathogenese van leeftijdsgerelateerde ziekten, waaronder neurodegeneratieve ziekten, hart- en vaatziekten en diabetes. Bij neurodegeneratieve ziekten speelt een afwijkende sfingolipidenstofwisseling een rol. Mogelijk speelt een tekort aan vitamine K een rol bij het ontstaan en de progressie van de ziekte van Alzheimer (14, 15). In een observatiestudie hadden mensen met beginnende dementie een significant lagere inname van vitamine K dan gezonde leeftijdsgenoten.

Vormen

Vitamine K1 (fytomenadion, fylloquinon, fyllochinon, fytonadion), vitamine K2 (menaquinon, MK-4 tot MK-14).

Indicaties

Vitamine K-tekort

Door alcoholisme, voedingsfouten, (chronische) leverziekte, cystische fibrose, chronische diarree, coeliakie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, regionale enteritis, short bowel syndrome, intestinale resectie (met name laatste deel van het ileum), bariatrische chirurgie zoals maagverkleining en bepaald medicijngebruik zoals antibiotica kan een tekort ontstaan aan vitamine K. Vitamine K accumuleert met name in vetweefsel; mensen met overgewicht hebben mogelijk een grotere kans op een functioneel vitamine K-tekort.

Osteoporose en preventie botfracturen

Er is een significant verband aangetoond tussen de kans op botfracturen en de vitamine K-inname. De mensen met een heupfractuur hebben een duidelijk lagere serumwaarde van vitamine K in vergelijking met mensen die geen heupfractuur hebben gehad (28, 29, 31, 32). In een studie hadden ouderen in het hoogste kwartiel van vitamine K-inname 65% minder kans op een heupfractuur dan ouderen in het laagste kwartiel van inname. De hogere incidentie van dijbeenfracturen in het westelijke deel van Japan, vergeleken met andere delen, correleert sterk met de vitamine K-inname (54, 58, 80, 81). In Japans onderzoek was de consumptie van natto, rijk aan MK-7, significant geassocieerd met een afgenomen kans op een heupfractuur bij postmenopauzale vrouwen. In een rapport van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 2003 werd de conclusie getrokken dat de ucOC serumspiegel (ondergecarboxyleerd osteocalcine) de kans op een heupfractuur bij oudere vrouwen kan voorspellen, onafhankelijk van de botmineraaldichtheid van de dijbeenhals (33, 34, 37). Deze conclusie kwam ook uit het rapport van een andere prospectieve cohortstudie. Het verband tussen ondergecarboxyleerd osteocalcine en de botmineraaldichtheid is wat minder eenduidig.

In diverse klinische studies is aangetoond dat suppletie met vitamine K2 nuttig is om de botkwaliteit te verbeteren bij osteoporose. Vooral als deze osteoporose het gevolg is van een tekort aan oestrogeen, levercirrose, de ziekte van Parkinson, beroerte, vermagering, orgaantransplantatie en bepaald medicijngebruik. De dosering die gebruikt werd was 45 mcg per dag. In Japan wordt al jaren vitamine K2 standaard voorgeschreven bij osteoporose (46, 51, 52). Het effect is groter als tevens extra vitamine D3 en calcium wordt ingenomen. Wetenschappers schatten dat de hoeveelheid vitamine K die nodig is voor gezonde botten in Nederland toch op 75 mcg per dag ligt en dat een nog hogere dosis nodig is om de botkwaliteit te verbeteren. In Japan wordt vitamine K2 (45 mcg/dag) al meer dan tien jaar regulier voorgeschreven bij osteoporose. In een Canadese studie met 440 vrouwen met osteopenie verlaagde vitamine K1 (5.000 mcg/dag gedurende minimaal 2 jaar) de kans op botfracturen significant, vergeleken met placebo. Het effect van vitamine K1 is groter als tevens extra vitamine D en calcium wordt ingenomen (81, 82, 83).

Bij 221 gezonde Japanse vrouwen (50-70 jaar) werd een significante inverse associatie gevonden tussen de vitamine K-inname uit voeding en de serumspiegel van ucOC. Ook was de ucOC-spiegel negatief gecorreleerd met de botmineraaldichtheid van de onderrug. De gemiddelde vitamine K-inname (met name K1, want deze vrouwen aten nauwelijks natto) bedroeg 260 mcg/dag. Desondanks was de ucOC-spiegel verhoogd bij 66% van de vrouwen, wat betekent dat de hoeveelheid vitamine K die nodig is voor gezonde botten ver boven de huidige (Nederlandse) ADH van 75 mcg per dag ligt (46, 51, 52, 55, 58). Onderzoekers schatten dat zeker 450 mcg vitamine K (K1/K2) per dag nodig is om de botten gezond te houden en dat een nog hogere dosis nodig is om de botkwaliteit te verbeteren. Ouderen hebben meer vitamine K nodig voor het verlagen van ucOC vanwege de versnelde botturnover.

Mensen met diabetes type 2 hebben een grotere kans op botfracturen, ondanks een normale of verhoogde botmineraaldichtheid (hyperinsulinemie bevordert de botmineraaldichtheid). Vitamine K2 verlaagt mogelijk de kans op botfracturen bij diabetici; in een diermodel voor diabetes type 2 leidde vitamine K2-suppletie tot toename van de serumspiegel van osteocalcine, verbetering van (enzymatische) collageen crosslinking, afname van (non-enzymatische) collageen crosslinking (zoals vorming van AGE’s (advanced glycation end products)) en toename van de botsterkte.

Artritis

Vitamine K is een belangrijke regulator van de bot- en kraakbeenmatrix. Bij jongeren reguleert vitamine K bijvoorbeeld de verkalking van groeischijven (schijven van kraakbeen bij de uiteinden van de botten die zorgen voor extra lengtegroei). In een studie met 673 ouderen is een invers verband gevonden tussen de vitamine K1-plasmaspiegel en de kans op osteoartritis, osteofytvorming en vernauwing van de gewichtsspleet (hand, knie) (8). Er zal meer studie nodig zijn zowel met betrekking tot het effect van vitamine K2 en, of verbetering van de vitamine K-status invloed op het ziekteproces heeft.

Botaanmaak opgroeiende kinderen

Botten groeien en ontwikkelen zich het meest tijdens de kindertijd en de adolescentie. De hoogste botmineraaldichtheid, de zogenaamde “botpiekmassa” wordt bereikt rond het 30ste jaar. De botaanmaak is groter dan de botafbraak. Daarna neemt de botaanmaak geleidelijk af. Een hoge botpiekmassa verkleint de kans op osteoporose en fracturen op latere leeftijd. Een optimale vitamine K-status tijdens de groei kan daar significant aan bijdragen. Als kinderen voldoende vitamine K2 binnenkrijgen, heeft dit hun leven lang voordeel voor de kwaliteit van hun botten.

In een Nederlands placebogecontroleerde studie bleek een significantie verbetering te ontstaan van de ucOC/cOC ratio en vitamineK2-status bij een suppletie van vitamine K2 aan kinderen tussen 6 en 18 jaar. Bij gezonde meisjes van 11 of 12 jaar is een betere vitamine K-status geassocieerd met een hogere botmineraaldichtheid. In een observationele studie met ruim 300 gezonde peripuberale kinderen (gemiddeld 11, 2 jaar) leidde een betere vitamine K-status over een periode van twee jaar tot een significant sterkere toename van botmassa en totale botmineraalgehalte.

Insulineresistentie en diabetes mellitus

Verschillende humane studies wijzen op een positieve invloed van vitamine K op de glucosehomeostase. Bij gezonde jongvolwassenen die een glucosetolerantietest ondergingen, steeg de bloedglucosespiegel sterker bij de proefpersonen met een lage vitamine K-inname. In een ander experiment ondergingen 12 gezonde jongvolwassenen twee keer een orale glucosetolerantietest, de eerste voorafgaande en de tweede na afloop van vitamine K2-suppletie (90 mcg MK-4 per dag gedurende een week) (45, 47). Vergeleken met de eerste test was de acute insulinerespons in de tweede test significant lager bij proefpersonen met een aanvankelijk lage vitamine K-status. Bij ruim 2000 Japanse mannen (boven 65 jaar) was de serumspiegel van ondergecarboxyleerd osteocalcine invers geassocieerd met de nuchtere plasmaglucosespiegel, spiegel van hemoglobine A1c en mate van insulineresistentie (HOMA-IR). Een hogere inname van vitamine K1 was in een grote prospectieve cohortstudie (Framingham Offspring Cohort) geassocieerd met een betere insulinegevoeligheid en glycemische status bij zowel mannen als vrouwen. In een Nederlandse prospectieve cohortstudie met ruim 38.000 volwassenen, die ruim 10 jaar werden gevolgd, werd een inverse correlatie gevonden tussen de vitamine K-inname (K1 en K2) en de kans op diabetes type 2. In een klinische studie namen 355 niet-diabetische ouderen (60-80 jaar) gedurende 36 maanden dagelijks 500 mcg vitamine K1 of een placebo in; bij de mannen resulteerde vitamine K-suppletie in significante daling van de nuchtere insulinespiegel en afname van insulineresistentie (7, 30, 49, 50).

Slagaderverkalking (arteriosclerose)

Verkalking in de vaatwanden geeft een hoger risico voor cardiovasculaire complicaties. Ook voor een goede conditie van de bloedvaten gebruikt het lichaam een proteïne dat afhankelijk is van vitamine K2: matrix Gla proteïne. Door het beïnvloeden van BMP-2 (bone morphogenic protein type 2) en het blokkeren van calciumafzetting in de vasculaire matrix wordt de slagaderwand schoon gehouden. De aanmaak van MGP (= een mogelijke marker van beginnende aderverkalking) door (humane) vasculaire gladde spiercellen wordt gestimuleerd door extracellulair calcium (dreigende kalkafzetting). De activering van MGP is een vitamine K-afhankelijk proces. Bij meting blijkt bij een groep gezonde Nederlandse volwassenen een substantieel deel van MGP inactief te zijn, wat doet vermoeden dat veel gezonde volwassenen een subklinisch vitamine K-tekort hebben. Verschillende observationele humane studies hebben een significante inverse associatie gevonden tussen de vitamine K2-inname (met name MK-7, MK-8 en MK-9) en de mate van arteriële calcificatie en de kans op coronaire hartziekte, myocardinfarct en plotse hartdood. De gemiddelde inname van vitamine K2 in een Nederlandse studie was 31 mcg/dag; de kans op coronaire hartziekte daalde met ongeveer 9% voor iedere 10 mcg verhoging van de vitamine K2-inname.

Het gebruik van vitamine K-antagonisten (bloedverdunners zoals warfarine) wordt geassocieerd met toename van verkalking van de hartklep en coronaire slagaders (84). Patiënten die warfarine gebruiken en een lage inname van vitamine K innemen hebben beduidend meer kans op een instabiele internationale genormaliseerde ratio INR (meting stollingstijd) in vergelijking met patiënten die hogere hoeveelheden vitamine K (84) innemen.

Het ene klinische onderzoek toont aan dat het gebruik van orale vitamine K met 150 mcg per dag aanzienlijk de INR stabiliteit verbetert bij patiënten die met warfarine een onstabiel INR (87) hadden gehad. Echter, ander klinisch onderzoek vond geen significante verschillen in INR stabiliteit in warfarine patiënten die vitamine K 100 mcg per dag in vergelijking met placebo (85).

Het is belangrijk om in gedachten te houden dat, als een patiënt is gestabiliseerd op warfarine therapie plus vitamine K-suppletie, beëindiging van vitamine K een aanzienlijke verhoging van de INR binnen 2 tot 3 weken teweeg kan brengen na het stoppen (86).

De American College of Chest Physicians richtlijnen adviseren momenteel vitamine K 100-200 mcg per dag voor patiënten die langdurig warfarine therapie en instabiele INR hebben die niet wordt toegeschreven aan andere oorzaken (88).

Vitamine K2 is effectiever dan K1 en gaat aderverkalking en hart- en vaatziekten tegen in een lagere dosis. Dieronderzoek wijst op de mogelijkheid dat vitamine K2 aderverkalking niet alleen remt, maar het proces zelfs kan terugdraaien.

Mensen met chronische nierziekte hebben een sterk verhoogde kans op (sterfte door) hart- en vaatziekten, met name door toename van arteriële verkalking (plaque- en mediaverkalking). In onderzoek met 107 patiënten met chronische nierziekte is vastgesteld dat de serumspiegel van gedefosforyleerd, ondergecarboxyleerd MGP (dp-ucMGP) toeneemt met progressie van de nierziekte en significant positief is gecorreleerd met de ernst van aortaverkalking. In een pilotstudie verlaagde vitamine K2 dosisafhankelijk de spiegel van dp-ucMGP bij nierpatiënten.

Chronisch hartfalen

De progressie van hartfalen wordt gekarakteriseerd door verschillende cellulaire en moleculaire processen, waaronder hypertrofie van cardiomyocyten, vergroting van de hartkamer en veranderingen in de extracellulaire matrix waaronder fibrose. Deze ventriculaire remodellering is mede het gevolg van abnormale regulatie van de extracellulaire matrix; onvoldoende activiteit van het vitamine K-afhankelijke Matrix Gla Proteïne (door vitamine K-insufficiëntie) speelt hierbij mogelijk een rol (6, 35, 36). Onderzoekers hebben vastgesteld dat de plasmaspiegel van inactief dp-ucMGP significant positief is geassocieerd met de ernst van chronisch hartfalen en de kans op sterfte. De precieze functie van MGP in het hart is nog niet vastgesteld, maar heeft waarschijnlijk niet te maken met de preventie van verkalking (38, 68, 70, 74). MGP moduleert mogelijk de activiteit van groeifactoren die betrokken zijn bij weefselremodellering, zoals BMP (bone morphogenic protein), TGFβ (transforming growth factor β) en VEGF (vascular endothelial growth factor). Verbetering van de vitamine K-status leidt mogelijk tot een betere prognose van hartfalen.

Kanker

In de prospectieve EPIC-Heidelberg (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Heidelberg) cohortstudie is waargenomen dat mannen met een hoge vitamine K2-inname (uit zuivel) een kleinere kans hebben op prostaatkanker, met name vergevorderde prostaatkanker, dan mannen met een lage inname. De onderzoekers denken dat vitamine K2 vooral tumorpromotie en -progressie remt en niet zozeer tumorinitiatie. In totaal 24.340 mannen en vrouwen (35-65 jaar) uit het EPIC-Heidelberg cohort werden 10 tot 14 jaar gevolgd; 1755 van hen kregen kanker en van deze groep overleden 458 personen. Uit de onderzoeksgegevens kan worden opgemaakt dat een hogere inname van vitamine K2 uit voeding (met name kaas) is geassocieerd met daling van de kans op ziekte en sterfte door kanker; de inname van vitamine K1 uit voeding is niet geassocieerd met een lager kankerrisico.

In verschillende casus studies is een gunstig klinisch effect bereikt met vitamine K2 (20-90 mcg/dag) bij acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom. In een placebogecontroleerde klinische studie met 43 vrouwen met (virale) levercirrose verlaagde vitamine K2 (in een dosis van 45 mcg per dag) de kans op hepatocellulair carcinoom met 80%. Er zijn ook aanwijzingen dat vitamine K2 (MK-4) de kans op recidivering van hepatocellulair carcinoom verkleint.

Veiligheid

Vitamine K1 of vitamine K2 wordt als veilig beschouwd volgens diverse onderzoeken (80, 67, 82, 81).

Contra-indicaties

Een supplement dat voorziet in een dosis van meer dan 100 mcg vitamine K per dag mag door mensen die bloedverdunners (vitamine K-antagonisten) gebruiken, uitsluitend onder medische supervisie worden gebruikt. Vitamine K is gecontraïndiceerd bij een overgevoeligheid of allergie voor deze vitamine (zeldzaam).

Bijwerkingen

Vitamine K1 en vitamine K2 hebben geen toxische effecten. Een bovengrens van inname kon niet worden vastgesteld op basis van toxicologisch onderzoek. Bij proefdieren was een eenmalige orale dosis van 25.000 mg/kg (25.000.000 mcg/kg) niet dodelijk; ook zijn geen schadelijke effecten waargenomen na dagelijkse toediening van 2.000 mg (2.000.000 microgram) vitamine K per kilogram lichaamsgewicht gedurende 30 dagen. Een te hoge inname van vitamine K tijdens de zwangerschap (met name het synthetische K3) vergroot de kans op geelzucht bij de pasgeborene en dient vermeden te worden. Inname van vitamine K tijdens het geven van borstvoeding is veilig.

Interacties

  • Verschillende medicijnen verlagen de vitamine K-status: antibiotica verlagen de endogene vitamine K2-synthese door hun negatieve invloed op de intestinale flora; galzuurbinders (cholestyramine, cholestipol) remmen de opname van vetoplosbare nutriënten waaronder vitamine K; corticosteroïden verhogen de uitscheiding van vitamine K met de urine; anticonvulsiva (waaronder fenytoïne, fenobarbital) verhogen de afbraak van vitamine K in de lever; salicylaten (aspirine) verlagen de vitamine K-status (89,90,91).
  • Suppletie met vitamine K vermindert de werkzaamheid van vitamine K-antagonisten. Bij gebruik van deze medicatie is medische supervisie nodig bij doseringen van vitamine K boven 100 mcg per dag.
  • Vitamine A en vitamine E (met name in hoge doseringen) kunnen de vitamine K-status verlagen.
  • Coënzym Q10 lijkt chemisch gezien op vitamine K2 en heeft vitamine K2 achtige effecten, inclusief als antagonist bij bloedverdunners (92,93). Gebruik van beide middelen bij bloedverdunners verhogen het risico op bloedverdikking.

Dosering

De huidige ADH van 75 µg vitamine K per dag is gebaseerd op de hoeveelheid die nodig is voor de bloedstolling. De andere functies van vitamine K worden hier buiten beschouwing gelaten. Onderzoek toont aan dat de werkelijke vitamine K-behoefte een stuk hoger ligt en dat de meerderheid van de Nederlandse bevolking een niet-optimale vitamine K-inname heeft. Voor de hemostase is de huidige inname van vitamine K wel voldoende.

De (Nederlandse) AHD voor vitamine K (K1/K2) bedraagt 75 mcg per dag (1-1, 5 mcg/kg/dag) voor volwassenen (35 mcg/dag voor kinderen, 75 mcg/dag voor adolescenten); in de Verenigde Staten geldt een AI (Adequate Intake) voor volwassen mannen en vrouwen van respectievelijk 120 en 90 mcg per dag. Baby’s krijgen kort na de geboorte extra vitamine K1 (1.000 mcg) toegediend en ouders wordt aangeraden om hun kind, als het borstvoeding krijgt, vanaf de eerste week tot 3 maanden dagelijks 150 mcg vitamine K1 te geven om bloedingen door vitamine K-deficiëntie te voorkomen (94, 95).

Uitgaande van de ADH krijgen de meeste volwassenen in Nederland voldoende vitamine K binnen; de mediane inname is circa 100 mcg/dag, waarvan 10% vitamine K2; mensen die veel groene groenten eten kunnen 250 mcg per dag halen. Een adequate vitamine K-inname, die in maximale carboxylering van (extra-hepatische) vitamine K-afhankelijke eiwitten voorziet, bedraagt echter naar schatting 400-1000 mcg vitamine K (K1/K2) per dag voor gezonde volwassenen. Dit impliceert dat het merendeel van de Nederlandse volwassenen een te lage vitamine K-inname heeft.

De inname van vitamine K is gunstiger in landen zoals China en Japan (circa 240 mcg/dag), waar vitamine K2 (MK-7) een veel grotere bijdrage levert aan de totale vitamine K-inname. Vitamine K2 wordt, vergeleken met K1, beter opgenomen, leidt tot een hogere en stabielere vitamine K-plasmaspiegel, heeft een beduidend langere halfwaardetijd (3 dagen versus 2 uur) en wordt beter in extra-hepatische weefsels opgenomen. Met betrekking tot het verlagen van ucOC bijvoorbeeld komt een dosis van 45 mcg MK-7 overeen met circa 120 mcg vitamine K1.

Bij vitamine K-suppletie worden doseringen gebruikt die variëren van 45 mcg (vitamine K2) tot 10.000 mcg (vitamine K1) per dag. De Britse Expert Group on Vitamins and Minerals (EVM) stelt een algemene therapeutische dosis voor van 1.000 mcg vitamine K1 per dag (of 20 mcg/kg/dag).

Bij osteoporose wordt aangeraden om 45 tot 100 mcg te gebruiken (54, 55, 59, 81).

Synergie

  • Vitamine D versterkt de effecten van vitamine K tegen onder meer osteoporose, arteriosclerose en kanker.
  • Vitamine C versterkt onder meer de antikanker activiteit van vitamine K.
Referenties: 
  1. Booth SL. Roles for vitamin K beyond coagulation. Annu Rev Nutr. 2009;29:89-110.
  2. Vitamin K. Natural Standard Professional Monograph, 2011. www.naturalstandard.com.
  3. Kidd PM. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Altern Med Rev. 2010;15(3):199-222.
  4. Tabb MM, Sun A, Zhou C et al. Vitamin K2 regulation of bone homeostasis is mediated by the steroid and xenobiotic receptor SXR. J Biol Chem. 2003;278:43919-43927. 
  5. Binkley NC, Krueger DC, Kawahara TN et al. A high phylloquinone intake is required to achieve maximal osteocalcin γ-carboxylation. Am J Clin Nutr. 2002;76:1055-1060.
  6. Rees K, Guraewal S, Wong YL et al. Is vitamin K consumption associated with cardio-metabolic disorders? A systematic review. Maturitas. 2010;67(2):121-8.
  7. Martini LA, Catania AS, Ferreira SR. Role of vitamins and minerals in prevention and management of type 2 diabetes mellitus. Nutr Rev. 2010;68(6):341-54.
  8. Okamoto H, Shidara K, Hoshi D et al. Anti-arthritis effects of vitamin K 2 (menaquinone-4) - a new potential therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. FEBS Journal 2007;274:4588-4594.
  9. Yaguchi M, Miyazawa K, Katagiri T et al. Vitamin K2 and its derivatives induce apoptosis in leukemia cells and enhance the effect of all-trans retinoic acid. Leukemia 1997;11:779-787.
  10. Yaguchi M, Miyazawa M, Otawa M et al. Vitamin K2 selectively induces apoptosis of blastic cells in myelodysplastic syndrome: flow cytometric detection of apoptotic cells using APO2.7 monoclonal antibody. Leukemia 1998;12:1392-1397.
  11. Liu W, Nakamura H, Yamamoto T et al. Vitamin K2 inhibits the proliferation of HepG2 cells by up-regulating the transcription of p21 gene. Hepatol Res. 2007;37:360-365.
  12. Carrie I, Portoukalian J, Vicaretti R et al. Menaquinone-4 concentration is correlated with sphingolipid concentrations in rat brain. J Nutr 2004;134(1):167-172.
  13. Presse N, Shatenstein B, Kergoat MJ et al. Low vitamin K intakes in community-dwelling elders at an early stage of Alzheimer’s disease. J Am Diet Assoc. 2008;108:2095-2099.
  14. Crivello NA, Casseus SL, Peterson JW et al. Age- and brain region-specific effects of dietary vitamin K on myelin sulfatides. J Nutr Biochem. 2010;21:1083-1088.
  15. Carrié I, Bélanger E, Portoukalian J et al. Lifelong low-phylloquinone intake is associated with cognitive impairments in old rats. J Nutr. 2011;141(8):1495-501.
  16. Ohsaki Y, Shirakawa H, Miura A et al. Vitamin K suppresses the lipopolysaccharide-induced expression of inflammatory cytokines in cultured macrophage-like cells via the inhibition of the activation of nuclear factor κB through the repression of IKKα/β phosphorylation. J Nutr Biochem. 2010;21:1120-1126.
  17. Shea MK, Booth SL, Gundberg CM et al. Adulthood obesity is positively associated with adipose tissue concentrations of vitamin K and inversely associated with circulating indicators of vitamin K status in men and women. J Nutr. 2010;140(5):1029-34. 
  18. Fewtrell MS, Benden C, Williams JE et al. Undercarboxylated osteocalcin and bone mass in 8-12 year old children with cystic fibrosis. J Cystic Fibrosis 2008;7:307-312.
  19. Hodges SJ, Akesson K, Vergnaud P et al. Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture. J Bone Miner Res. 1993;8:1241-5.
  20. Booth SL, Tucker KL, Chen H et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr. 2000;71:1201-8.
  21. Yaegashi Y, Onoda T, Tanno K et al. Association of hip fracture incidence and intake of calcium, magnesium, vitamin D, and vitamin K. Eur J Epidemiol 2008;23:219-225.
  22. Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T et al. Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hipfracture risk. Nutrition 2001;17:315-21.
  23. Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ et al. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS Study. J Clin Endocrinol Metab.1997;82:719-24.
  24. Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. High-dose vitamin K supplementation reduces fracture incidence in postmenopausal women: a review of the literature. Nutr Res. 2009;29:221-8.
  25. Prevention and management of osteoporosis. World Health Organ Tech Rep Ser. 2003;921:1-164.
  26. Forli L, Bollerslev J, Simonsen S et al. Dietary vitamin K2 supplement improves bone status after lung and heart transplantation. Transplantation. 2010;89(4):458-64.
  27. Plaza SM, Lamson DW. Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. Altern Med Rev. 2005;10(1):24-35.
  28. Somekawa Y, Chigughi M, Harada M et al. Use of vitamin K2 (menatetrenone) and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the prevention of bone loss induced by leuprolide. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2700-2704.
  29. Yamauchi M, Yamaguchi T, Nawata K et al. Relationships between undercarboxylated osteocalcin and vitamin K intakes, bone turnover, and bone mineral density in healthy women. Clin Nutr. 2010;29(6):761-5.
  30. Iwamoto J, Sato Y, Takeda T et al. Bone quality and vitamin K2 in type 2 diabetes: Review of preclinical and clinical studies. Nutrition Reviews. 2011;69(3):162-167.
  31. van Summeren MJ, Braam LA, Lilien MR et al. The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr. 2009;102(8):1171-8.
  32. O’Connor E, Molgaard C, Michaelsen KF et al. Serum percentage undercarboxylated osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, and its relationship to bone health indices in Danish girls. Br J Nutr. 2007;97:661-666.
  33. Van Summeren MJH, Van Coeverden SC, Schurgers LJ et al. Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. Br J Nutr. 2008;100:852-858.
  34. Rennenberg RJ, de Leeuw PW, Kessels AG et al. Calcium scores and matrix Gla protein levels: association with vitamin K status. Eur J Clin Invest. 2010;40(4):344-9.
  35. Gast GC, de Roos NM, Sluijs I et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(7):504-10.
  36. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH et al. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma-carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1629-33.
  37. Shea MK, O’Donnell CJ, Hoffmann U et al. Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am J Clin Nutr. 2009;89:1799-807.
  38. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr 2004;134:3100-5.
  39. Beulens JW, Bots ML, Atsma F et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis 2009;203:489-93.
  40. Koos R, Krueger T, Westenfeld R et al. Relation of circulating matrix Gla-protein and anticoagulation status in patients with aortic valve calcification. Thromb Haemost 2009;101:706-13.
  41. Koos R, Mahnken AH, Muhlenbruch G et al. Relation of oral anticoagulation to cardiac valvular and coronary calcium assessed by multislice spiral computed tomography. Am J Cardiol 2005;96:747-9.
  42. Vermeer C, Schurgers LJ et al. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood. 2007;109(7):2823-31.
  43. Schurgers LJ, Barretto DV, Baretto FC et al. The circulating inactive form of matrix gla protein is a surrogate marker for vascular calcification in chronic kidney disease: a preliminary report. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(4):568-75.
  44. Ueland T, Dahl CP, Gullestad L et al. Circulating levels of non-phosphorylated undercarboxylated matrix Gla protein are associated with disease severity in patients with chronic heart failure. Clinical Science 2011;121:119-127.
  45. Sakamoto N, Nishiike T, Iguchi H et al. Possible effects of one week vitamin K (menaquinone-4) tablets intake on glucose tolerance in healthy young male volunteers with different descarboxy prothrombin levels. Clin Nutr. 2000;19:259-263.
  46. Iki M, Tamaki J, Fujita Y et al. Serum undercarboxylated osteocalcin levels are inversely associated with glycemic status and insulin resistance in an elderly Japanese male population: Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) Study. Osteoporos Int. 2011; DOI 10.1007/s00198-011-1600-7.
  47. Yoshida M, Booth SL, Meigs JB et al. Phylloquinone intake, insulin sensitivity, and glycemic status in men and women. Am J Clin Nutr 2008;88:210-5. 
  48. Beulens JW, van der A DL, Grobbee DE et al. Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(8):1699-705.
  49. Yoshida M, Jacques PJ, Meigs JB et al. Effect of vitamin K supplementation on insulin resistance in older men and women. Diabetes Care. 2008;31:2092-2096.
  50. Choi HJ, Yu J. Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care 2011;34:e147.
  51. Matsunaga S, Ito H, Sakou T. The effect of vitamin K and D supplementation on ovariectomy-induced bone loss. Calcif Tissue Int 1999;65:285-9. Neogi T, Felson DT, Sarno R et al. Vitamin K in hand osteoarthritis: results from a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2008;67(11):1570-1573.
  52. Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, et al. Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture. Arch Intern Med 1999;159:1750-6.
  53. Jie KG, Bots ML, Vermeer C, et al. Vitamin K status and bone mass in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Calcif Tissue Int 1996;59:352-6 
  54. Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C, Miura M. Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. 
  55. Olson RE. Osteoporosis and vitamin K intake. Am J Clin Nutr 2000;71:1031-2 
  56. Vermeer C, Schurgers LJ. A comprehensive review of vitamin K and vitamin K antagonists. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:339-53
  57. Vermeer C, Schurgers LJ. A comprehensive review of vitamin K and vitamin K antagonists. 
  58. Iwamoto I, Kosha S, Noguchi S, et al. A longitudinal study of the effect of vitamin K2 on bone mineral density in postmenopausal women a comparative study with vitamin D3 and estrogen-progestin therapy. Maturitas 1999;31:161-4.
  59. Stargrove MB, Treasure J, McKee DL. Herb, nutrient, and drug interactions. Mosby, Elsevier, 2008;447-457. ISBN: 978-0-323-02964-3.
  60. Bitensky L, Hart JP, Catterall A, et al. Circulating vitamin K levels in patients with fractures. J Bone Joint Surg Br 1988;70:663-4.
  61. Hart JP, Shearer MJ, Klenerman L, et al. Electrochemical detection of depressed circulating levels of vitamin K1 in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:1268-9 
  62. Hodges SJ, Akesson K, Vergnaud P, et al. Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture. J Bone Miner Res 1993;8:1241-5. Shearer MJ, Bach A, Kohlmeier M. Chemistry, nutritional sources, tissue distribution and metabolism of vitamin K with special reference to bone health. 
  63. Kanai T, Takagi T, Masuhiro K, et al. Serum vitamin K level and bone mineral density in post-menopausal women. Int J Gynaecol Obstet 1997;56:25-30.
  64. Shearer MJ, Bach A, Kohlmeier M. Chemistry, nutritional sources, tissue distribution and metabolism of vitamin K with special reference to bone health. J Nutr 1996;126:1181S-6S.Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyak K et al. (2006) Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood 2006;109:3279-3283.
  65. Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies on a request from the European Commission on the safety of ‘Vitamin K2’. The EFSA Journal 2008;822:1-32.
  66. Neogi T, Booth SL, Zhang YQ et al. Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee. Arthritis Rheum. 2006;54(4):1255-61.
  67. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, DC: National Academy Press, 2002. Available at: www.nap.edu/books/0309072794/html/.
  68. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: The Rotterdam Study. J Nutr 2004;134:3100-5.
  69. Schurgers LJ, Dissel PE, Spronk HM, et al. Role of vitamin K and vitamin K-dependent proteins in vascular calcification. Z Kardiol 2001;90(suppl 3):57-63.
  70. Beulens JW, Bots ML, Atsma F, et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis 2009;203:489-93.
  71. Weber P. Management of osteoporosis: is there a role for vitamin K? Int J Vitam Nutr Res 1997;67:350-356.
  72. Feskanich D, Weber P, Willett WC, et al. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr 1999;69:74-9.
  73. Booth SL, Tucker KL, Chen H, et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2000;71:1201-8.
  74. Tamatani M, Morimoto S, Nakajima M, et al. Decreased circulating levels of vitamin K and 25-hydroxyvitamin D in osteopenic elderly men. Metabolism 1998;47:195-9.
  75. Jamal SA, Browner WS, Bauer DC, Cummings SR. Warfarin use and risk for osteoporosis in elderly women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1998;128:829-832.
  76. Douglas AS, Robins SP, Hutchison JD, et al. Carboxylation of osteocalcin in post-menopausal osteoporotic women following vitamin K and D supplementation. Bone 1995;17:15-20.
  77. Price PA. Vitamin K nutrition and postmenopausal osteoporosis. J Clin Invest 1993;91:1268.
  78. Duggan P, O'Brien M, Kiely M, et al. Vitamin K status in patients with Crohn's disease and relationship to bone turnover. Am J Gastroenterol 2004;99:2178-85.
  79. Szulc P, Meunier PJ. Is vitamin K deficiency a risk factor for osteoporosis in Crohn's disease? Lancet 2001;357:1995-6
  80. Yonemura K, Kimura M, Miyaji T, Hishida A. Short-term effect of vitamin K administration on prednisolone-induced loss of bone mineral density in patients with chronic glomerulonephritis. Calcif Tissue Int 2000;66:123-8.
  81. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, et al. Vitamin K and the prevention of fractures. systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166:1256-61.
  82. Rejnmark L, Vestergaard P, Charles P, et al. No effect of vitamin K(1) intake on bone mineral density and fracture risk in perimenopausal women. Osteoporos Int 2006;17:1122-32.
  83. Tamura T, Morgan SL, Takimoto H. Vitamin K and the prevention of fractures (letter and reply). Arch Int Med 2007;167:94-5
  84. Sconce E, Khan T, Mason J, et al. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. Thromb Haemost 2005;93:872-5. 
  85. Rombouts EK, Rosendaal FR. Van Der Meer FJ. Daily vitamin K supplementation improves anticoagulant stability. J Thromb Haemost 2007;5:2043-8.
  86. Miesner AR, Sullivan TS. Elevated international normalized ratio from vitamin K supplement discontinuation. Ann Pharmacother 2011;45:e2.
  87. Reese AM, Farnett LE, Lyons RM, et al. Low-dose vitamin K to augment anticoagulation control. Pharmacotherapy 2005;25:1746-51
  88. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:160S-98S.
  89. Hill MJ. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur J Cancer Prev 1997;6:S43-5.
  90. Conly JM, Stein K, Worobetz L, Rutledge-Harding S. The contribution of vitamin K2 (menaquinones) produced by the intestinal microflora to human nutritional requirements for vitamin K. Am J Gastroenterol 1994;89:915-23.
  91. Goldin BR, Lichtenstein AH, Gorbach SL. Nutritional and metabolic roles of intestinal flora. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, eds. Modern Nutrition in Health and Disease, 8th ed. Malvern, PA: Lea & Febiger, 1994.
  92. Spigset O. Reduced effect of warfarin caused by ubidecarenone. Lancet 1994;334:1372-3.
  93. Heck AM, DeWitt BA, Lukes AL. Potential interactions between alternative therapies and warfarin. Am J Health Syst Pharm 2000;57:1221-7.
  94. Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kollee L, et al. Increased incidence of neonatal vitamin K deficiency resulting from maternal anticonvulsant therapy. Am J Obstet Gynecol 1993;168:923-8.
  95. Thorp JA, Gaston L, Caspers DR, Pal ML. Current concepts and controversies in the use of vitamin K. Drugs 1995;49:376-87.

Gerelateerde aandoeningen

Aandoening Dagdosering*
Antibiotica gebruik 1 x daags 50 µg Voorkomt een tekort door antibioticagebruik
Claudicatio intermittens 1 x daags 50 µg
Osteoporose 50 µg per dag
Ziekte van Crohn 3 x daags 50 µg