Alles over Vitamine B12

Synoniemen:

Cobalamine

Hydroxgroep: hydroxocobalamine

Methylgroep: Metylcobalamine

Beschrijving

Vitamine B12 is, zoals de naam al zegt, onderdeel van de vitamine B familie, het vitamine B-Complex. De andere naam voor vitamine B12 is cobalamine of extrinsieke factor. Cobalamines zijn in water oplosbare verbindingen met vitamine B12 activiteit. Ze worden gekenmerkt door een grote en complexe chemische structuur die een kobalt ion bevat. Het zijn de enige bekende natuurlijk voorkomende kobalthoudende verbindingen in de natuur. Cobalamine werd in 1926 ontdekt en het werd geïsoleerd uit lever. Bij mensen fungeren cobalamines als cofactor voor twee enzymen, te weten methioninesynthase en methylmalonyl co-enzym A mutase, wat belangrijke enzymen zijn in respectievelijk de DNA-stofwisseling en de productie van energie uit eiwitten en vetten.

Voor dat vitamine B12 bekend was werd bij ziekten die het gevolg waren van B12-gebrek leverextract gebruikt, zonder dat men wist waarom dit hielp. Leverextract als bron van B12 is inmiddels verleden tijd; de vitamine wordt nu gemaakt met behulp van speciaal voor dit doel geselecteerde bacteriën.

Werking | eigenschappen

Van alle enzymen die in bacteriën voorkomen is bekend dat er tien slechts functioneren in het bijzijn van vitamine B12. Slechts twee van deze B12-afhankelijke enzymen zijn ook in mensen gevonden. Om actief te zijn hebben deze twee enzymen de twee co-enzymatische vormen van vitamine B12 nodig. In totaal worden er in het lichaam door B12 drie belangrijke reacties onderhouden, twee door adenosylcobalamine en één door methylcobalamine.

Adenosylcobalamine is een co-factor voor het enzym dat in de lichaamscellen de volgende twee reacties mogelijk maakt:

Reactie 1: de methylmalonyl CoA mutase. Hierbij wordt L-methylmalonyl CoA omgezet in succinyl CoA (barnsteenzuur).

Reactie 2: de synthese van (alfa)leucine uit beta-leucine. Voor deze twee reacties is geen foliumzuur nodig. De reacties spelen een belangrijke rol in de opbouw- en afbraakprocessen van koolhydraten en vetten. Het achterwege blijven van de reacties is een mogelijke verklaring voor beschadigingen aan het zenuwstelsel en daarmee van de neurologische aandoeningen die kunnen optreden bij een B12-gebrek. De beschadigingen komen het meest duidelijk tot uiting in een aantasting van de vetscheden rond de zenuwbanen (de myelinescheden) en van de zenuwceluitlopers (de axonen). Wanneer deze degenereren, ontstaat een verstoring van de prikkelgeleiding.

Door het niet plaatsvinden van reactie nummer 1 raken mogelijk ook de hoeveelheden propionyl-CoA en methylmalonyl-CoA in de lever verhoogd. Hierdoor zou meer propionyl-CoA gebruikt worden voor de aanmaak van vetzuren met een oneven ketenlengte, wat leidt tot een afwijkende vetzuursamenstelling van de myelinescheden en van ander zenuwweefsel. In één geval had 13 procent van de vetzuurmoleculen in het zenuwweefsel een oneven ketenlengte. Het degeneratieproces van de myelinescheden heet demyelinisatie.

Methylcobalamine is een cofactor voor het enzym dat reactie nummer 3 mogelijk maakt:

Reactie 3: de omzetting van homocysteïne in methionine, de zogenaamde N5-methyltetrahydrofoliumzuurhomocysteïnemethyltransferase [Brant 1976]. Wanneer deze reactie niet plaats vindt kan foliumzuur niet functioneren. Dat heeft weer tot gevolg dat de aanmaak van stoffen die essentieel zijn voor de opbouw van DNA (en RNA) geblokkeerd raakt. Een gebrek aan foliumzuur heeft dezelfde gevolgen. Dit alles leidt er toe dat de cellen zich niet (goed) meer kunnen delen. Dit komt het eerst tot uiting in de cellen die zich snel delen: het beenmerg (bloedcellen), en de cellen in de slijmvliezen: darmwand, maagwand, tong, slokdarm, enzovoort. Ook raakt bij kinderen de groei geremd. Het uitblijven van de reactie heeft bovendien op twee manieren gevolgen voor het zenuwstelsel:

  1. De verstoorde aanmaak van DNA heeft ernstige gevolgen voor de zich snel delende cellen in de hersenen van in de groei zijnde baby's en kleine kinderen [Kühne 1991].
  2. Er ontstaat een gebrek aan S-adenosylmethionine (SAMe). Deze stof is nodig voor de aanmaak van de normale eiwitten en vetten (lipiden), die weer nodig zijn voor de opbouw van de myelinescheden.

Het kan niet worden uitgesloten dat vitamine B12 naast boven genoemde enzymreacties, ook bij andere reacties een rol speelt [Babior 1975]. De werking van vitamine B12 is nauw verweven met die van foliumzuur, maar de twee vitamines zijn niet uitwisselbaar. Het toedienen van grote hoeveelheden foliumzuur kan weliswaar tot gevolg hebben dat zowel de B12 als de foliumzuurafhankelijke reacties weer op gang komen, maar dit is slechts tijdelijke van aard. Wanneer na het toedienen van foliumzuur een door B12-gebrek veroorzaakte bloedarmoede tijdelijk verdwijnt, wordt soms de voorbarige conclusie getrokken dat er sprake was van een tekort aan foliumzuur. Foliumzuur is bij een B12-gebrek echter slechts een lapmiddel dat bovendien gevaarlijk kan zijn. De neurologische schade door B12-gebrek kan door het toedienen van foliumzuur snel verergeren, met als gevolg zenuwbeschadigingen die niet meer zijn terug te draaien. Het stellen van een juiste diagnose is daarom heel belangrijk [Herbert, 1990]. Een gevarieerd veganistisch menu met genoeg bladgroenten is overigens een uitstekende bron van foliumzuur (en ijzer), en daarom zal bij veganisten met bloedarmoede in het overgrote deel van de gevallen sprake zijn van gebrek aan B12.

Homocysteïne

Een te hoog homocysteïne gehalte wordt in verband gebracht met hart- en vaataandoeningen, een verhoogd risico voor het krijgen van arteriosclerose, trombose, myocard infact en beroerte (24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33). Te hoog homocysteïne verhoogt het risico tot beroerte met 50% en het risico voor hart- en bloedvatenziekte met 60% bij mannen en met 80% bij vrouwen (37, 38). Sommige onderzoekers bevelen een standaard gebruik aan van vitamine B12 in combinatie met foliumzuur en B6 om het homocysteïne gehalte op een gezond peil te houden en om neuropathie te vermijden (29, 36). Meer bewijs zal nog nodig zijn om precies de rol van het homocysteïne in relatie tot ook het risico tot overlijden te bepalen (32, 34). Voor het geven van de combinatie vitamine B12, foliumzuur en B6 wordt voorlopig vastgehouden aan een hoger homocysteïnegehalte van 11 micromoles per liter bij patiënten (35). Het nemen van vitamine B12 in combinatie met foliumzuur en vitamine B6 kan het homocysteïnegehalte in het bloed verminderen. Vitamine B12 (1-3 gr) met foliumzuur (400 tot 500 mcg) verlagen het homocysteïne met gemiddeld 32% (29, 30, 31, 39, 40, 41, 42). Ook bij mensen met een probleem aan de nieren (43, 44).

Verhoogde homocysteïneconcentraties worden ook geassocieerd met andere condities zoals het ontwikkelen van macula degeneratie, vermindering van het denkvermogen, slechter geheugen, Alzheimer en vasculaire dementie (45, 46, 47).

Vitamine B12-tekort

Een tekort aan vitamine B12, ook wel B12-deficiëntie genoemd, komt veel vaker voor dat over het algemeen wordt aangenomen. Ten onrechte wordt ook gedacht, dat een tekort eigenlijk vooral voorkomt bij mensen met een pernicieuze anemie en bij strenge vegetariërs of veganisten. Er zijn echter veel meer oorzaken voor een tekort. De foutieve veronderstelling dat een tekort aan vitamine B12 altijd samengaat met bloedarmoede, zorgt er helaas op grote schaal voor dat de diagnose veelvuldig wordt gemist.

In de regel wordt gesproken over een tekort bij een B12 (totaal-serum) waarde van <148 pmol/L (picomol per liter) en van een marginale status bij een waarde van <221 pmol/L. Gebleken is dat ook een marginale status al tot problemen kan leiden.

Uit onderzoek (National Health and Nutrition Examination Surveys 1999-2001) komen de volgende cijfers:

Een waarde van < 148 pmol/L (tekort) heeft:

  • 20-39 jaar: minder of gelijk aan 3%
  • 40-59 jaar: ongeveer 4%
  • 70 jaar en ouder: ongeveer 6%

Een marginale status < 221 pmol/L:

  • 20-59 jaar: ongeveer 16%
  • > 60 jaar: > 20%

Een groot doorlopend onderzoek in de Verenigde Staten (de Framingham Offspring Study) onder 5135 personen toonde aan dat maar liefst 9% van de mensen tussen de 26 en 83 jaar een tekort had

(<148 pmol/L) aan vitamine B12, en 16% had een waarde van minder dan 185 pmol/L. Dit terwijl de gemiddelde inname hoog lag met 9 μg/d (ADH = 2,4 μg/d).

Uit een onderzoek naar B12-waarden bij 3766 kinderen van 4 dagen oud tot 19 jaar (Clinical Chemistry, 2003) bleek dat drie kinderen een waarde hadden van onder de 74 pmol/L, een frequentie van 1 op 1255, en 18 kinderen een waarde van onder de 148 pmol/L, een frequentie van 1 op 200. De grootste groep kinderen met waarden onder de 148 pmol/L kwam voor in de leeftijdscategorie van 12 tot 19 jaar, met een frequentie van 1 op 112. De laagste waarden werden gevonden bij blanke kinderen van 12 tot 19 jaar. Dit is echter gebaseerd op referentiewaarden die geen rekening houden met leeftijd. Neemt men er onderzochte waarden van B12 bij kinderen bij, komt een tekort nog vaker voor. Vitamine B12-tekort komt veel vaker voor dan wordt gedacht.

Een schatting op basis van de cijfers uit de verschillende, onder ander hierboven genoemde onderzoeken, leidt tot de aanname dat rond de 10% van de totale bevolking een tekort heeft aan vitamine B12, wat in Nederland bijna een miljoen mensen zou betekenen. Bij het uitblijven van een vroegtijdige diagnose zijn de gevolgen ernstig en soms onherstelbaar.

Oorzaken B12-tekort

Voor een tekort aan vitamine B12 bestaan er verschillende oorzaken. Deze oorzaken worden in vier groepen opgedeeld: verminderde inname, verstoorde opname, aangeboren storingen in het vitamine B12-transport of metabolisme en verstoorde benutting. Een tekort aan vitamine B12 komt veel voor bij ouderen door een probleem met de intrinsieke factor en slechte opname (48, 49, 50). Bij inname van de 3 mg sublinguaal methylcobalamine zien we meer normale vitamine B12 niveaus dan zonder de inname (50).

Verminderde inname

  • Strikt vegetarisch/veganistisch/macrobiotisch dieet
  • Borstvoeding van een moeder met een onbehandelde vitamine B12-deficiëntie, of met een van bovenstaande diëten

Verstoorde opname

  • Geen of te weinig intrinsieke factor door: auto-immuun pernicieuze anemie, darmresectie, afwezige/abnormale vorming van intrinsieke factor (autosomaal recessief)
  • Pancreas insufficiëntie
  • Competitie in de darmen met vitamine B12 door: parasieten , bacteriële overgroei ; Giardia lamblia, diphyllobothrium latum (vislintworm)
  • Darmkanker/maagkanker
  • Disruptie van opname in het ileum door: ziekte van Crohn, coeliakie, operaties die betrekking hebben op het ileum, Imerslund-Gräsbeck syndroom, ileitis terminales (dunnedarm-zweer) (51, 52).
  • Atrofische gastritis
  • Voedingscobalamine-malabsorptie (eiwit-gebonden B12)
  • Gastrectomie of gastrische ‘bypass’
  • Zollinger-Ellison-syndroom
  • Langdurig gebruik van maagzuurremmers (omeprazol, pantazol, nexium) (zie wisselwerking met geneesmiddelen)

Aangeboren storingen in het vitamine B12-transport of metabolisme

  • Abnormaal transport door: transcobalamine II deficiëntie, R-binder deficiëntie
  • Abnormaal metabolisme door: adenosylcobalamine deficiëntie (cblA, cblB), methylcobalamine deficiëntie (cblE, cblG), gecombineerd adenosylcobalamine en methylcobalamine deficiëntie (cblC, cblD, cblF)

Verstoorde benutting

  • Medicijngebruik: para-aminosalicylzuur en neomycine (antibiotica ), colchicine (bij jicht), metformine (bij diabetes) (zie wisselwerking met geneesmiddelen
  • Alcoholisme
  • Lachgas (zie wisselwerking met geneesmiddelen)
  • B12-analogen

In de dagelijkse praktijk van de complementaire praktijk wordt ook een andere oorzakelijk verband gevonden namelijk “Energetische belasting” zoals:

  • De toestand en belasting van de meridianen
  • De belasting van de ontgiftingsorganen (darmen, nieren, lever, lymfe, longen)
  • De pathogene belasting (bacteriën, virussen, schimmels, parasieten)
  • Allergieën
  • Chemische belasting
  • Zware metaalbelasting
  • Vaccinatiebelasting
  • Elektrosmog
  • Straling
  • Littekenstoringen
  • Wervelkolomblokkade
  • Chakra’s
  • Miasma’s (overgeërfde storende signalen in het DNA)
  • Medicatiebelasting

Bronnen vitamine B12

Vitamine B12, een in water oplosbare vitamine, komt alleen voor in voedingsmiddelen van dierlijke afkomst, zoals vlees, vis, melk en eieren. Lever en leverproducten bevatten zeer grote hoeveelheden vitamine B12. In sommige algen en zeewieren komt een stof voor die op vitamine B12 lijkt. Deze stof is echter inactief als vitamine. Deze nepvitamine B12 kan zelfs een negatieve werking hebben doordat ze de opname van echte vitamine B12 blokkeert.

Vitamine B12 per portie:

  • 1 glas halfvolle melk (150 ml) 0,6 mcg
  • 1 schaaltje yoghurt (200 ml) 0,9 mcg
  • 1 stukje rundvlees (gaar, 75 gram) 2,5 mcg
  • 1 stukje varkensvlees (gaar, 75 gram) 0,8 mcg
  • 1 stukje kabeljauw (gaar, 100 gram) 2,0 mcg
  • 1 ei (50 gram) 0,6 mcg

Klachten/symptomen bij een B12-tekort

Vitamine B12 is van invloed op zeer veel metabole processen in het lichaam. Om die reden uit zich een B12-tekort bij iedereen weer anders. Onderstaande lijst is dan ook niet uitputtend, niet alle klachten hoeven zich voor te doen, ze hoeven niet voortdurend aanwezig te zijn en kunnen wisselen in ernst. De klachten ontwikkelen zich vaak al voordat er bloedarmoede (anemie) ontstaat, en bij ruim een derde van de patiënten ontstaat er zelfs helemaal geen bloedarmoede. Aangezien vitamine B12-deficientie zich langzaam en sluipend ontwikkelt, kan het jaren duren voordat onderstaande symptomen zich ontwikkelen en ernstig worden. Vaak wordt een vroege diagnose gemist door de vaagheid van een aantal symptomen, en omdat veel symptomen overeenkomen met andere aandoeningen (53, 54, 45). Bij onverklaarbare neurologische klachten glossitis, concentratieproblemen of psychische problemen zou daarom altijd de B12-serumwaarde getest moeten worden. Maar we zien ook onverklaarbare neurologische klachten zonder aantoonbaar B12-tekort in het serum (53, 54, 55).

Symptomen die op een tekort aan vitamine B12 kunnen wijzen zijn:

Neurologische symptomen

  • zenuwpijn
  • M.S.
  • tintelingen
  • doof gevoel
  • onrustige benen
  • brandend gevoel in armen
  • handen en/of voeten
  • uitvalsverschijnselen
  • geheugenproblemen
  • concentratiestoornissen
  • Afasie: niet op de juiste woorden kunnen komen, verkeerde woorden gebruiken, verspreken
  • Ataxie: onverklaarbaar vallen, of ergens tegen aan lopen, verlies van positiegevoel, onhandig zijn, dingen uit je handen laten vallen, dingen omgooien, struikelen, moeilijk lopen

Psychische symptomen

  • nervositeit
  • prikkelbaarheid
  • psychose
  • gedragsveranderingen
  • verwardheid
  • dementie
  • vergeetachtigheid
  • depressies

Fysieke symptomen

  • vermoeidheid (CVS, Fibromyalgie)
  • duizeligheid
  • hoofdpijn
  • wazig zien
  • ontstoken tong (glossitis)
  • gevoelige mond
  • misselijkheid
  • kortademigheid
  • gewrichtsklachten
  • spierpijn
  • het koud hebben
  • vaak plassen en/of incontinentie
  • darmklachten, ziekte van Crohn
  • carpaal-tunnel syndroom
  • haaruitval
  • impotentie
  • menstruatieklachten
  • onvruchtbaarheid

Ziektebeelden die samen kunnen hangen met vitamine B12-tekort

De ernstige vorm van vitamine B12 is Anemie van Biermer (ook wel pernicieuze anemie genoemd), een ziekte waarbij de rode bloedcellen weinig talrijk zijn en veel groter dan normaal. De enige behandeling is injecties met vitamine B12 in de spier, en dat levenslang. Ook maagslijmvliesontsteking, de ziekte van Crohn en Multiple Sclerose (MS) kunnen samenhangen met een vitamine B12-tekort. Echter een tekort aan vitamine B12 kan samenhangen met veel andere ziektebeelden. In veel van deze gevallen geeft een B12-supplement, of injectie(s), een heel goed resultaat (53, 54, 55, 45). De volgende, niet limitatieve, lijst geeft een indruk van de ziektebeelden waar een tekort aan vitamine B12 een rol in kan spelen (Bron: Syllabus VitOrtho, Congres ‘Cobalamine4All’):

  • Ziekte van Crohn
  • Multiple Sclerose (MS)
  • Moeheid, alle vormen van het Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS) (56, 57)
  • Allergische klachten: boven of onder de oppervlakte (die terugkeren na homeopathische en of/biofysische behandeling) of het voorkomen van auto-immuunproblemen
  • Falende afweer
    • recidiverende infectieziekten
    • slecht genezende wondjes
    • ontstekingen (tot abcesvorming aan toe)
    • tandvleesproblemen
  • Anemie in de voorgeschiedenis, ook microcytair (die slecht op ijzer reageren)
  • Krachtvermindering in armen en benen
  • Neurogene zindelijkheidsklachten: incontinentia urinea et alvi
  • Verlies van eetlust (anorexie) met toenemend verlies van lichaamsgewicht (cachexie)
  • Snelle progressie van hart- vaatlijden door homocysteïnemie
  • Erg veel geestdrift bij een slecht functionerend lichaam (het lichaam is als een blok aan het been). Lange ziektegeschiedenissen, veel dokters gehad zonder (blijvend) resultaat
  • Dementie
  • Psychose(n)
  • Autisme
  • Haaruitval
  • Gevoelsstoornissen: doofheid, tintelingen/prikkelingen in handen, voeten en/of tong
  • Trekkingen in de spieren (kan ook door magnesiumtekort zijn)
  • Onderfunctie van de zintuigen: reuk, smaak, gehoor en het zien (niet nader te duiden)
  • Subfertiliteit (verlaagde vruchtbaarheid) zowel bij mannen als vrouwen
  • Vaker miskramen (en andere problemen bij het verkrijgen van progenituur)
  • Fenomeen van de verloren tweelinghelft (moeder was in verwachting van een tweeling of meerling, maar jij hebt het als enige gehaald, de andere helft(en) is/zijn vroegtijdig afgestorven). De aanwezigheid van een dermoïdcyste of teratoom in de anamnese
  • Depressiviteit/derpersonalisatie: je bent heel langzaam steeds minder jezelf. Je glijdt af in verwardheid, onverschilligheid, apathie en afwezigheid (58)
  • Optische neuritis

Pernicieuze Anemie

Pernicieuze anemie is een bepaald soort bloedarmoede die kan ontstaan als gevolg van een auto-immuun gastritis. Dit is een aandoening waarbij de slijmvlieslaag in de maag blijvend beschadigd kan zijn. De maag is een belangrijk onderdeel van ons spijsverteringskanaal. De binnenkant van de maag is bedekt met een dikke slijmvlieslaag. Klieren in het maagslijmvlies produceren maagsap. Maagsap bevat onder andere zoutzuur en spijsverteringsenzymen. Het zoutzuur doodt vele bacteriën die we met ons voedsel binnenkrijgen. Daarnaast activeert het zoutzuur de spijsverteringsenzymen. Onder de slijmvlieslaag zit een laag met zenuwen en bloedvaten. De buitenkant van de maag bestaat uit een dikke spierlaag. Deze spieren zorgen ervoor dat voedsel wordt fijngemalen en vermengd met maagsap. Vitamine B12 is effectief om pernicieuze anemie te behandelen (15). Zowel injecties met cyanocobalamine als hydroxycobalamine zijn effectief. Ook vitamine B12 als smelttablet onder de tong als methylcobalamine blijkt effectief wanneer men een hoge doses neemt (59, 60, 61, 62, 63).

Auto-immuun gastritis

Auto-immuun gastritis is een aandoening waarbij het afweersysteem de eigen cellen in de maag ‘aanvalt’. De slijmvlieslaag aan de binnenkant van de mag raakt daardoor blijvend beschadigd. Hierdoor kan een pernicieuze anemie ontstaan. Pernicieuze anemie is dus geen op zichzelf staande aandoening. Het komt alleen voor als gevolg van een auto-immuun gastritis.

Bij pernicieuze anemie is er sprake van een vitamine B12-tekort. Dit kan op den duur (blijvende) klachten veroorzaken. Auto-immuun gastritis wordt ook wel type-A-gastritis genoemd (97).

Maculadegeneratie

Een studie op grote schaal toont aan dat het innemen van B12, foliumzuur en B6 het risico op maculadegeneratie vermindert bij vrouwen. Vrouwen ouder dan 40 jaar met een geschiedenis van hartziekte of met tenminste drie risicofactoren hiervoor ontwikkelden 24% verminderde risico op maculadegenratie en 41% verminderde risico van verminderd zicht ten opzichte van een placebo (64).

Invloed van medicijnen op de uitputting van vitamine B12

Aminosalicylzuur: Aminosalicylzuur kan de orale opname van B12 verminderen, waarschijnlijk voor 55%, als onderdeel van een algemeen malabsorptie syndroom. (Malabsorptie syndroom is het niet goed opnemen van de voedingsstoffen door de dunne darm. Dit kan tot verscheidene klachten leiden gerelateerd en niet gerelateerd met het maag en darm kanaal.)

Antibiotica: Verstoring van de normale darmflora kan de enterohepatische cyclus van B12 afbreken en de stoelgang laten toenemen. Het effect van antibiotica op de darmflora zal waarschijnlijk geen klinisch significant effect hebben op de waarde van vitamine B12.

Kobalt bestraling: Kobalt bestraling van de dunne darm kan de darmopname van vitamine B12 verminderen.

Colchicine: In doses van 1.9 tot 3.9 mg per dag kan colchicine de normale mucosale darmfunctie verstoren, wat kan leiden tot malabsorptie van verschillende voedingsstoffen, waaronder vitamine B12.

Colestipol, Cholestyramine: Deze (kunst)harsen kunnen de darmopname van vitamine B12 verminderen. De opname wordt echter niet volledig tegengehouden. Het is dan ook niet te verwachten dat deze interactie de vitamine B12-voorraad in het lichaam uitput, behalve als er andere factoren zijn, die kunnen leiden tot een tekort aan vitamine B12.

H2-blokkers (maagzuurremmers): Verminderde afscheiding van maagzuur en pepsine geproduceerd door H2-Blokkers kunnen de opname van natuurlijke (in voeding) vitamine B12 verminderen, maar niet de opname van B12 als supplement. Maagzuur is nodig om Vitamine B12 los te maken van proteïnen om het te kunnen opnemen. Klinisch significante Vitamine B12-deficiëntie en megaloblastaire bloedarmoede is niet te verwachte, behalve als de H2-Blokker langdurig wordt gebruikt (1 jaar of meer) of als er enkel slechte voeding wordt gegeten.

Metformine: Metformine kan de waarde van foliumzuur en vitamine B12 verlagen. Dit kan leiden tot hyperhomocysteïnemie (een verhoogde waarde van het aminozuur homocysteïne in het bloed), wat het risico op een cardiovasculaire ziekte bij diabetici verhoogt. Ook is het in zeldzame gevallen mogelijk dat er megaloblastaire bloedarmoede ontstaat bij een gebruik van metformine voor 5 jaar of meer. Lagere B12-waarden komen voor in ongeveer 30% van de gevallen bij mensen die metformine chronisch gebruiken (32, 66, 67, 68).

Neomycine: De opname van vitamine B12 kan verminderen door het gebruik van Neomycine, maar enkel bij langdurig gebruik met hoge doses kan het leiden tot een daadwerkelijk tekort.

Lachgas: Lachgas deactiveert de cobalaminevorm van vitamine B12 door oxidatie. Symptomen van een tekort aan vitamine B12 kunnen binnen dagen of weken opkomen.

Orale anticonceptiva: De onderzoeken en gegevens over het effect van orale anticonceptiva op de waarde van vitamine B12 spreken elkaar tegen. Er worden verminderde waarden van B12 gevonden bij gebruik van orale anticonceptiva, maar er zijn ook studies die geen enkel effect vinden op de waarde van B12. Gesuggereerd wordt dat orale anticonceptiva de aanmaak van de proteïne (transcobalamine) vermindert, welke nodig is om vitamine B12 in ons bloed op te nemen.

Fenytoine, Fenobarbital, Primidon: Deze anti-epileptica worden geassocieerd met een verlaagde opname van vitamine B12, die leidt tot een B12-tekort in het serum en hersenvloeistof. Dit kan bijdragen aan megoblastaire bloedarmoede, wat voornamelijk wordt veroorzaakt door een tekort aan foliumzuur, ook vaak geassocieerd met deze medicijnen.

Protonpompremmers: De verminderde productie van maagzuur en pepsine door de inname van Protonpompremmers (PPI's) kunnen de opname van proteïne gebonden vitamine B12 verminderen, maar niet de opname van B12 supplementen. Echter is een klinisch significant tekort aan vitamine B12 onwaarschijnlijk tenzij de Protonpompremmers 2 of meer jaar wordt gebruikt of als er weinig natuurlijke vitamines worden gegeten (69, 70, 71, 72, 73, 74). Maagzuur is nodig om vitamine B12 te kunnen omzetten (70, 72, 73, 74). PPI in deze zijn: Prilosec, Losec, Prevaid, Aciphex, Protonix, Pantoloc, en Nexium.

Zidovudine: Een lagere B12-waarde kan voorkomen op het moment dat er begonnen wordt met Zidovudine. Uit onderzoeksgegevens blijkt echter dat het nemen van vitamine B12 supplementen niet helpen op het moment dat er Zidovudine wordt gebruikt.

Referentiewaarden

Referentiewaarden zijn vaak afhankelijk van de leeftijd en het geslacht van de personen in de onderzochte groep. Soms is de leeftijdafhankelijkheid marginaal, maar in veel gevallen is ze substantieel.

In 2002 al gepubliceerd, maar recent pas verschenen op het internet: Reference values for serum levels of vitamin B12 and folic acid in a population-based sample of adults between 35 and 80 years of age. In dit artikel worden referentiewaarden gepresenteerd van vitamine B12 en foliumzuur, verkregen door 961 gezonde personen tussen de 35 en 80 jaar te testen (in Umea, Zweden).

In elke leeftijdsgroep werden 100 personen genomen, evenredig verdeeld over mannen en vrouwen.

Het percentage vitaminedeficiënte personen, gebaseerd op de standaard laboratorium criteria (B12 < 151 pmol/L en folium < 7 nmol/L), was 4,4% voor B12, 2,1% voor foliumzuur, en 0,2% voor beide.

  • 35-40 jaar: 167-573 pmol/L
  • 45-50 jaar: 146-582 pmol/L
  • 55-60 jaar: 129-552 pmol/L
  • 65-70 jaar: 118-579 pmol/L
  • 75-80 jaar: 113-515 pmol/L

In dit onderzoek kwam ook naar voren dat zowel alcohol als roken geen invloed op de waarden had. De waarden van zowel vitamine B12 als van foliumzuur blijken voor mannen en vrouwen gelijk te zijn. De waarden van foliumzuur bleven constant gedurende het leven. De gemiddelde waarde was 17.91 nmol/L. Voor kinderen gelden wel iets hogere waarden. P2,5 - P97,5 (onderste en bovenste 2,5% eraf gehaald) was: 6.7 -55.0 nmol/L, P5 - P95 (onderste en bovenste 5% eraf gehaald) was: 7.6 - 46.8 nmol/L. De huidige onderste referentiewaarde van 7 nmol/L lijkt dus juist te zijn. De waarde van vitamine B12 neemt af met het vorderen van de leeftijd.

Uit een ander onderzoek (Wilhelm Friedrich, “Vitamins”, 1988) bleken de waarden van volwassenen als volgend te zijn:

  • 20-29 jaar: 207-796 pmol/L
  • 30-39 jaar: 183-712 pmol/L
  • 40-49 jaar: 160-636 pmol/L
  • 50-59 jaar: 141-568 pmol/L
  • 60-69 jaar: 124-507 pmol/L
  • 70-79 jaar: 112-465 pmol/L

In verschillende artikelen over een vitamine B12-tekort bij kinderen, is beschreven dat de waarden bij kinderen een stuk hoger dienen te liggen dan bij volwassenen. Op 5 jarige leeftijd ligt de gemiddelde waarde van vitamine B12 boven de 600 pmol/L, waarna het langzaam afneemt. Op 10 jarige leeftijd is het gemiddelde rond de 450 a 500 pmol/L, en op 15 jarige leeftijd is dat 400 pmol/L. Bij 35-40 jarigen is de gemiddelde waarde van vitamine B12 inmiddels gedaald tot 332 pmol/L.

De huidig geldende onderste referentiewaarde van 150 pmol/L is prima aan te houden voor mensen boven de 45 jaar. Maar voor iedereen in de leeftijdsgroepen daaronder, en met name voor kinderen, kan deze referentiewaarde niet worden aangehouden. Het is dan ook heel belangrijk om leeftijdsafhankelijke referentiewaarden voor vitamine B12 te hanteren.

(Bron: http://stichtingb12tekort.nl/informatie/stichting-b12-tekort-artikelen/u...)

Interacties met kruiden of andere voedingssupplementen

Foliumzuur: Foliumzuur, vooral in hoge doses, kan een tekort aan vitamine B12 verbloemen. Bij een tekort aan vitamine B12 kan foliumzuur een verbetering in het bloedbeeld opleveren bij megaloblastaire bloedarmoede (de bloedarmoede die ontstaat naar aanleiding van vitamine B12-deficiëntie), terwijl dit tekort aan vitamine B12 mogelijk wel onomkeerbare neurologische beschadigingen laat ontstaan. De hoogte van vitamine B12 moet daarom ook altijd worden vastgesteld, voordat er foliumzuur als supplement wordt gegeven (45, 75, 76).

Kalium: Kalium supplementen kunnen de opname van vitamine B12 bij sommige mensen verminderen. Dit kan komen door de verzuring van de ileaal verteerbare inhoud, die de activiteit vermindert van de intrinsic factor (een glycolproteïne dat door de pariëtale cellen in de maagwand wordt geproduceerd), dat nodig is voor het opnemen van vitamine B12 in de dunne darm. Dit effect doet zich voor bij kaliumchloride en, in mindere mate, bij kaliumcitraat. Kalium zou een B12-tekort bij sommige mensen met andere risicofactoren kunnen verergeren, maar routine supplementen B12 zijn niet nodig (77, 78, 79).

Vitamine C: Eerder onderzoek suggereert dat vitamine C natuurlijke (in voeding) vitamine B12 kan vernietigen. Echter kunnen andere bestanddelen van voeding, zoals ijzer en nitraten, dit effect tegenwerken/neutraliseren. Het is niet duidelijk of deze interactie klinisch significant is, en het kan hoogstwaarschijnlijk worden vermeden door het vitamine C supplement minimaal 2 uur na het eten in te nemen (80).

Dosering

Vitamine B12 kan veilig in grote doses worden ingenomen (15, 41, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87).

In enkele gevallen kan vitamine B12 diarree, perifere vasculaire trombose, jeuk veroorzaken ten gevolge van de toegevoegde stoffen van de B12-preparaten.

Bij pernicieuze anemie wordt een dosis gegeven van 300 tot 10.000 mcg dagelijks (59, 61, 96).

Bij een te hoog homocysteïne wordt 1000 tot 3000 mcg geadviseerd in combinatie met 400 tot 1000 mcg en 7 tot 16,5 mcg vitamin B6 gebruikt (29, 97). Bij te hoog homocysteïne in combinatie met nitrous oxide anesthesia wordt minder B12 en meer B6 (25mg) en meer foliumzuur (2,5 mg) genomen tot één week voor de operatie (98).

De behandeling, pillen of injecties?

Als er is vastgesteld dat er een Vitamine B12-tekort is, bestaat de behandeling uit het toedienen van vitamine B12. De preparaten worden in Nederland toegediend via injecties, pillen, poeders of druppels. Zowel cyanocobalamine als hydroxocobalamine worden gebruikt via injecties (15). De pillen en de injectievloeistoffen zijn er als gewone en als depotpreparaten. Depot-injectievloeistoffen blijven langer werkzaam doordat de stof langer in het ingespoten weefsel blijft en van daaruit slechts langzaam aan de omringende weefsels wordt afgestaan. Door de langzame afgifte raken de B12-bindingseiwitten niet oververzadigd, waardoor er minder 'vrije' B12 in de bloedbaan voorkomt, en er minder B12 via de nieren zal afvloeien.

De injecties moeten diep in de spier of diep onder de huid worden ingespoten.

Wat betreft de pillen is het van belang ze hooggedoseerd in te nemen in een sublinguaal vorm zodat een maximale hoeveelheid kan worden opgenomen. De B12 die ongebonden in de twaalfvingerige darm terechtkomt, zal niet worden opgenomen en grotendeels verloren gaan.

Veel Nederlanders krijgen enkele malen per jaar een vitamine-B12-injectie, meestal omdat hun maag onvoldoende in staat is de intrinsieke factor aan te maken. Deze intrinsieke factor wordt in de pariëtale cellen van de maag geproduceerd en is nodig voor het actief transport van vitamine B12 vanuit het maag-darmkanaal. Uit onderzoek blijkt echter dat voedingssupplementen met een hoge dosis vitamine B12 net zo goed werken als vitamine-B12-injecties.

Een onderzoeksgroep van de Universiteit van Wageningen toonde recent aan dat voedingssupplementen met een hoge dosis vitamine B12 even goed in staat zijn om een vitamine-B12-deficiëntie te corrigeren als vitamine-B12-injecties. De dagelijkse vitamine-B12-inname moet dan minimaal 600 maal de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid(ADH) zijn. In Nederland is de ADH wettelijk vastgesteld op één microgram.

In het onderzoek kregen 120 ouderen gedurende zestien weken verschillende doses vitamine B12 (cyanocobalamine), in de vorm van een voedingssupplement toegediend. De gebruikte doses liepen uiteen van 2,5 tot 1000 microgram vitamine B12. Daarna werd gekeken in hoeverre de extra vitamine-B12-suppletie van invloed is op het methylmalonzuur gehalte. Bij een tekort aan vitamine B12 zal meer methylmalonzuur in het bloed of de urine worden aangetroffen (methylmalonzuur kan zonder vitamine B12 namelijk niet worden omgezet specifieke marker). Dagelijkse doses van ongeveer 600-1000 microgram vitamine B12 resulteerden in tachtig tot negentig procent van de geschatte reductie in ethylmalonzuur-concentraties.

Dit resultaat is te vergelijken met een vitamine-B12-injectie.

Door vitamine B12 dusdanig hoog te doseren, wordt het actieve transportmechanisme van vitamine B12 omzeild. Een klein deel van de vitamine B12 kan namelijk via passief transport (diffusie) de slijmvliezen van de mond, neusholte, maag en het eerste deel van de dunne darm passeren. Dit passieve transport is alleen interessant voor een megadosis vitamine 12, omdat slechts één procent van een oraal ingenomen hoeveelheid vitamine B12 langs deze route geabsorbeerd wordt (99).

Er zijn meerdere onderzoeken die aantonen dat B12-supplementen net zo effectief zijn als B12-injecties, zo trokken wetenschappers deze conclusie na een studie onder 48 proefpersonen met een laag vitamine B12-gehalte (< 350 pg/mL). Een deel van de onderzoeksgroep slikte gedurende 3 maanden dagelijks een supplement met 1000 mcg vitamine B12. De overige vrijwilligers kregen op dag 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 en 90 een injectie met 1000 mcg toegediend. Allen hadden problemen met het maag-darmkanaal of volgden een aangepast dieet. Op dag 1, 15, 31, 61 en 91 werd bloed afgenomen bij de proefpersonen. Na 2 en na 3 maanden hadden alle patiënten een voldoende vitamine B12-spiegel in het bloed. Er bestond geen significant verschil tussen beide onderzoeksgroepen voor wat betreft de toename in vitamine B12-spiegel ten opzichte van de aanvang van het onderzoek. Ook werd de methylmalonzuurspiegel gemeten. Een verhoging duidt bijna altijd op een vitamine B12-tekort. In de suppletiegroep was methylmalonzuur na 3 maanden significant lager ten opzichte van de injectiegroep, wat duidt op een betere B12-status.

Zowel vitamine B12-injecties als -tabletten blijken dus effectief in het normaliseren van een lage vitamine B12-spiegel (98).

Referenties

  1. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients Emmanuel Andrès, Noureddine H. Loukili, Esther Noel, Georges Kaltenbach, Maher Ben Abdelgheni, Anne E. Perrin, Marie Noblet-Dick, Frédéric Maloisel, Jean-Louis Schlienger, Jean-Frédéric Blicklé CMAJ2004;171(3):251-9
  2. Cobalamin: a critical vitamin in the elderly Preventive Medicine 39 (2004) 1256- 1266
  3. Clarke R, Grimley Evans J, Schneede J, et al. Vitamin B12 and folate deficiency in later life. Age Ageing 2004;33:34-41.
  4. Vitamin B12, Folate, and Homocysteine in Depression: The Rotterdam Study Henning Tiemeier, M.D., H. Ruud van Tuijl, M.Sc., Albert Hofman, M.D., Ph.D., John Meijer, M.Sc., Amanda J. Kiliaan, Ph.D. and Monique M.B. Breteler, M.D., Ph.D.Am J Psychiatry 159:2099-2101, December 2002
  5. Absence of macrocytic anaemia in Alzheimer’s disease Clin. Lab. Haem. 2004, 26, 259-263 (5)
  6. Dietary folate and vitamin B12 intake and cognitive decline among community-dwelling older persons. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, et al. Arch Neurol 2005;62:641-5.
  7. Clinical relevance of lowserum vitamin B12 concentrations in older people: Banbury B12 Study. Hin H, Clarke R, Sherliker P, et al. Age Ageing 2006;35:416-22.
  8. Department of Health. Folate and disease prevention. London: Scientific Advisory Committee on Nutrition, 2006. 2006 Massachusetts Medicaly Society.
  9. Functional vitamin B12 deficiency and Alzheimer disease McCaddon, MRCGP; B. Regland, MD, PhD; P. Hudson, MSc; and G. Davies, MSc NEUROLOGY 2002;58:1395-1399
  10. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patients Dieneke Z. van Asselt , Henk J. Blom , Richard Zuiderent , Ron A. Wevers , Cornelis Jakobs , Wim J. van den Broek , Cornelis B. Lamers , Frans H. Corstens , Willibrord H. Hoefnagels*. The Netherlands Journal of Medicine 2000;57:41-49
  11. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients Emmanuel Andrès, Noureddine H. Loukili, Esther Noel, Georges Kaltenbach, Maher Ben Abdelgheni, Anne E. Perrin, Marie Noblet-Dick, Frédéric Maloisel, Jean-Louis Schlienger, Jean-Frédéric Blicklé CMAJ2004;171(3):251-9
  12. Cobalamin: a critical vitamin in the elderly Preventive Medicine 39 (2004) 1256- 1266
  13. Clarke R, Grimley Evans J, Schneede J, et al. Vitamin B12 and folate deficiency in later life. Age Ageing 2004;33:34-41.
  14. Vitamin B12, Folate, and Homocysteine in Depression: The Rotterdam Study Henning Tiemeier, M.D., H. Ruud van Tuijl, M.Sc., Albert Hofman, M.D., Ph.D., John Meijer, M.Sc., Amanda J. Kiliaan, Ph.D. and Monique M.B. Breteler, M.D., Ph.D.Am J Psychiatry 159:2099-2101, December 2002
  15. Absence of macrocytic anaemia in Alzheimer’s disease Clin. Lab. Haem. 2004, 26, 259-263 (5) McKevoy GK, ed. AHFS Drug Information. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 1998.
  16. Dietary folate and vitamin B12 intake and cognitive decline among community-dwelling older persons. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, et al. Arch Neurol 2005;62:641-5.
  17. Clinical relevance of lowserum vitamin B12 concentrations in older people: Banbury B12 Study. Hin H, Clarke R, Sherliker P, et al. Age Ageing 2006;35:416-22.
  18. Department of Health. Folate and disease prevention. London: Scientific Advisory Committee on Nutrition, 2006. 2006 Massachusetts Medicaly Society.
  19. Functional vitamin B12 deficiency and Alzheimer disease McCaddon, MRCGP; B. Regland, MD, PhD; P. Hudson, MSc; and G. Davies, MSc NEUROLOGY 2002;58:1395-1399
  20. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patients Dieneke Z. van Asselt , Henk J. Blom , Richard Zuiderent , Ron A. Wevers , Cornelis Jakobs , Wim J. van den Broek , Cornelis B. Lamers , Frans H. Corstens , Willibrord H. Hoefnagels*. The Netherlands Journal of Medicine 2000;57:41-49
  21. Simpson LO. Myalgic encephalomyelitis. Letter. J R Soc Med 1991;84:633.
  22. Lapp CW, Cheney PR. The rationale for using high-dose cobalamine. The CFIDS Chronicle Physicians’ Forum Fall 1993;19-20.
  23. Increased concentrations of homocysteine in the cerebrospinal fluid in patients with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome Regland B, Andersson M, Abrahamsson L, Bagby J, Dyrehag LE, Gottfries CG. Scand J Rheumatol. 1997;26(4):301;
  24. Christensen B, Landaas S, Stensvold I, et al. Whole blood folate, homocysteine in serum, and risk of first acute myocardial infarction. Atherosclerosis 1999;147:317-26.
  25. Landgren F, Israelsson B, Lindgren A, et al. Plasma homocysteine in acute myocardial infarction: homocysteine-lowering effect of folic acid. J Intern Med 1995;237:381-8
  26. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996;27:517-27.
  27. Voutilainen S, Lakka TA, Porkkala-Sarataho E, et al. Low serum folate concentrations are associated with an excess incidence of acute coronary events: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Eur J Clin Nutr 2000;54:424-8.
  28. Ueland PM, Refsum H, Beresford SA, Vollset SE. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000;72:324-32.
  29. Clarke R, Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of the randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements. Semin Thromb Hemost 2000;26:341-8.
  30. Paltiel O, Falutz J, Veilleux M, et al. Clinical correlates of subnormal vitamin B12 levels in patients infected with the human immunodeficiency virus. Am J Hematol 1995;49:318-22.
  31. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-75.
  32. Carlsen SM, Folling I, Grill V, et al. Metformin increases total homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease. Scand J Clin Lab Invest 1997;57:521-7.
  33. Dierkes J, Domrose U, Bosselmann P, et al. Homocysteine lowering effect of different multivitamin preparations in patients with end-stage renal disease. J Renal Nutr 2001;11:67-72.
  34. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y, et al. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention. The Swiss Heart Study: A randomized controlled trial. JAMA 2002;288:973-9.
  35. Nallamothu BK, Fendrick M, Rubenfire M, et al. Potential clinical and economic effects of homocyst(e)ine lowering. Arch Intern Med 2000;160:3406-12.
  36. van der Dijs FP, Fokkema MR, Dijck-Brouwer DA, et al. Optimization of folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 supplements in pediatric patients with sickle cell disease. Am J Hematol 2002;69:239-46.
  37. Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, et al. Relationship between plasma homocysteine and vitamin status in the Framingham study population. Impact of folic acid fortification. Publ Health Rev 2000;28:117-45
  38. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-57
  39. Shojania AM. Oral contraceptives: effect on folate and vitamin B12 metabolism. Can Med Assoc J 1982;126:244-7
  40. den Heijer M, Brouwer IA, Bos GMJ, et al. Vitamin supplementation reduces blood homocysteine levels. A controlled trial in patients with venous thrombosis and healthy volunteers. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:356-61
  41. Booth GL, Wang EE. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. The Canadian Task Force on Preventive Health Care. CMAJ 2000;163:21-9
  42. Bronstrup A, Hages M, Prinz-Langenohl R, Pietrzik K. Effects of folic acid and combinations of folic acid and vitamin B12 on plasma homocysteine concentrations in healthy young women. Am J Clin Nutr 1998;68:1104-10
  43. Bostom AG, Gohh RY, Beaulieu AJ, et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1997;127:1089-92.
  44. Manns B, Hyndman E, Burgess E, et al. Oral vitamin B(12) and high-dose folic acid in hemodialysis patients with hyper-homocyst(e)inemia. Kidney Int 2001;59:1103-9
  45. Clarke R. Prevention of vitamin B-12 deficiency in old age. Am J Clin Nutr. 2001;73:151-152
  46. Duthie SJ, Whalley LJ, Collins AR, et al. Homocysteine, B vitamin status, and cognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2002;75:908-13.
  47. Smith AD. Homocysteine, B vitamins, and cognitive deficit in the elderly. Am J Clin Nutr 2002;75:785-6
  48. Allen LH, Casterline J. Vitamin B-12 deficiency in elderly individuals: diagnosis and requirements. Am J Clin Nutr 1994;60:12-14
  49. Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PW, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994;60:2-11.
  50. Garcia A, Paris-Pombo A, Evans L, et al. Is low-dose oral cobalamin enough to normalize cobalamin function in older people? J Am Geriatr Soc 2002;50:1401-4.
  51. Hill MJ. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur J Cancer Prev 1997;6:S43-5
  52. Goldin BR, Lichtenstein AH, Gorbach SL. Nutritional and metabolic roles of intestinal flora. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, eds. Modern Nutrition in Health and Disease, 8th ed. Malvern, PA: Lea & Febiger, 1994Carmel R, Green R, Jacobsen DW, et al. Serum cobalamin, homocysteine, and methylmalonic acid concentrations in a multiethnic elderly population: ethnic and sex differences in cobalamin and metabolite abnormalities. Am J Clin Nutr 1999;70:904-10.
  53. Stabler SP, Allen RH, Fried LP, et al. Racial differences in prevalence of cobalamin and folate deficiencies in disabled elderly women. Am J Clin Nutr 1999;70:911-9
  54. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988;318:1720-8
  55. Ellis FR, Nasser S. A pilot study of vitamin B12 in the treatment of tiredness. Br J Nutr 1973;30:277-83
  56. Werbach MR. Nutritional strategies for treating chronic fatigue syndrome. Altern Med Rev 2000;5:93-108
  57. Penninx BW, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. Vitamin B(12) deficiency and depression in physically disabled older women: epidemiologic evidence from the Women's Health and Aging Study. Am J Psychiatry 2000;157:715-21
  58. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, et al. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92:1191-1198
  59. Lederle FA. Oral cobalamin for pernicious anemia. Medicine's best kept secret? JAMA 1991;265:94-5
  60. Elia M. Oral or parenteral therapy for B12 deficiency. Lancet 1998;352:1721-2
  61. Andres E, Goichot B, Schlienger JL. Food cobalamin malabsorption: a usual cause of vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med 2000;160:2061-2.
  62. Hathcock JN, Troendle GJ. Oral cobalamin for treatment of pernicious anemia? JAMA 1991;265:96-97
  63. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY, et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women. Arch Intern Med 2009;169:335-41
  64. Benito-Leon J, Porta-Etessam J. Shaky-leg syndrome and vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2000;342:981
  65. Carpentier JL, Bury J, Luyckx A, et al. Vitamin B12 and folic acid serum levels in diabetics under various therapeutic regimens. Diabete Metab 1976;2:187-90
  66. Zapletal C, Heyne S, Golling M, et al. Influence of selenium therapy on liver microcirculation after warm ischemia/reperfusion: an intravital microscopy study. Transplant Proc 2001;33:974-5
  67. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000;23:1227-31
  68. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, et al. Effect of long-term gastric acid suppressive therapy on serum vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Am J Med 1998;104:422-30
  69. Bellou A, Aimone-Gastin I, De Korwin JD, et al. Cobalamin deficiency with megaloblastic anaemia in one patient under long-term omeprazole therapy. J Intern Med 1996;240:161-4
  70. Saltzman JR, Kemp JA, Golner BB, et al. Effect of hypochlorhydria due to omeprazole treatment or atrophic gastritis on protein-bound vitamin B12 absorption. J Am Coll Nutr 1994;13:584-91
  71. Marcuard SP, Albernaz L, Khazaine PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin. Ann Intern Med 1994;120:211-5.
  72. Bauman WA, Spungen AM, Shaw S, et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000;23:1227-31.
  73. Ruscin JM, Page RL, Valuck RJ. Vitamin B12 deficiency associated with histamine-2-receptor antagonists and a proton-pump inhibitor. Ann Pharmacother 2002;36:812-6
  74. Shils ME, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1999
  75. Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al. Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 1998
  76. Palva IP, Salokannel SJ, Timonen T, et al. Drug-induced malabsorption of vitamin B12. IV. Malabsorption and deficiency of B12 during treatment with slow-release potassium chloride. Acta Med Scand 1972;191:355-7
  77. Salokannel SJ, Palva IP, Takkunen JT, et al. Malabsorption of vitamin B12 during treatment with slow-release potassium chloride. Preliminary report. Acta Med Scand 1970;187:431-2
  78. Palva IP, Salokannel SJ, Palva HLA, et al. Drug-induced malabsorption of vitamin B12. VII Malabsorption of B12 during treatment with potassium citrate. Acta Med Scand 1974;196:525-6.
  79. Herbert V, Jacob E. Destruction of vitamin B12 by ascorbic acid. JAMA 1974;230:241-2
  80. Yamadera W, Sasaki M, Itoh H, et al. Clinical features of circadian rhythm sleep disorders in outpatients. Psychiatry Clin Neurosci 1998;52:311-6
  81. Okawa M, Uchiyama M, Ozaki S, et al. Circadian rhythm sleep disorders in adolescents: clinical trials of combined treatments based on chronobiology. Psychiatry Clin Neurosci 1998;52:483-90
  82. Okawa M, Takahashi K, Egashira K, et al. Vitamin B12 treatment for delayed sleep phase syndrome: a multi-center double-blind study. Psychiatry Clin Neurosci 1997;51:275-9.
  83. Yamadera H, Takahashi K, Okawa M. A multicenter study of sleep-wake rhythm disorders: therapeutic effects of vitamin B12, bright light therapy, chronotherapy and hypnotics. Psychiatry Clin Neurosci 1996;50:203-9
  84. Ohta T, Ando K, Iwata T, et al. Treatment of persistent sleep-wake schedule disorders in adolescents with methylcobalamin (vitamin B12). Sleep 1991;14:414-8
  85. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline (2000). Washington, DC: National Academy Press, 2000. Available at: http://books.nap.edu/books/0309065542/html/.
  86. Tremblay R, Bonnardeaux A, Geadah D, et al. Hyperhomocystinemia in hemodialysis patients: effects of 12-month supplementation with hydrosoluble vitamins. Kidney Int 2000;58:851-8
  87. Beaulieu AJ, Gohh RY, Han H, et al. Enhanced reduction of fasting total homocysteine levels with supraphysiological versus standard multivitamin dose folic acid supplementation in renal transplant recipients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2918-21
  88. Deutch B, Jorgensen EB, Hansen JC. n-3 PUFA from fish or seal oil reduce atherogenic risk indicators in Danish women. Nutr Res 2000;20:1065-77.
  89. Marie RM, Le Biez E, Busson P, et al. Nitrous-oxide anesthesia-associated myelopathy. Arch Neurol 2000;57:380-2.
  90. Bostom A, Shemin D, Gohh R, et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients versus hemodialysis patients. Transplantation 2000;69:2128-31
  91. Seal EC, Metz J, Flicker L, Melny J. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral vitamin B12 supplementation in older patients with subnormal or borderline serum vitamin B12 concentrations. J Am Geriatr Soc 2002;50:146-51.
  92. Bostom AG, Shemin D, Gohh RY, et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Kidney Int 2001;59:s246-s252
  93. Stucker M, Pieck C, Stoerb C, et al. Topical vitamin B12 - a new therapeutic approach in atopic dermatitis - evaluation of efficacy and tolerability in a randomized placebo-controlled multicentre clinical trial. Br J Dematol 2004;150:977-83
  94. Tyrer LB. Nutrition and the pill. J Reprod Med 1984;29:547-50.
  95. Andres E, Kurtz JE, Perrin AE, et al. Oral cobalamin therapy for the treatment of patients with food-cobalamin malabsorption. Am J Med 2001;111:126-9
  96. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. BMJ 1998;316:894-8
  97. http://www.mlds.nl/ziekten/59/pernicieuze-anemie/
  98. Castelli MC, Friedman K, [..], Riley MG. Comparing the efficacy and tolerability of a new daily oral vitamin B12 formulation and intermittent intramuscular vitamin B12 in normalizing low cobalamin levels: a randomized, open-label, parallel-group study. Clin Ther 2011; 33(3):358-71).
  99. Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, Schneede J,Ueland PM, Hoefnagels WH, van Staveren WA. Oral Cyanocobalamin Supplementation in Older People With Vitamin B12 Deficiency A Dose-inding Trial. Arch Intern Med. 2005 May 23;165(10):1167-72)