Vitamine D3

Synoniem: 
1,25-dihydroxycholecalciferol
25-hydroxycholecalciferol
Alfacalcidol
Calcifediol
Calcipotriene
Calcitriol
Cholecalciferol
Dihydrotachysterol
Ergocalciferol
Paricalcitol

Beschrijving

Vitamine D is een onmisbare vitamine met als voornaamste rol het ondersteunen van een normale en gezonde botmineralisatie. Verder ondersteunt vitamine D het afweersysteem en is vitamine D van belang voor het zenuwstelsel, de glucosetolerantie, het behoud van normale spiercontracties en de groei en differentiëring van de huidcellen.

Vitamine D is een groep van vetoplosbare prohormonen, waarvan de twee belangrijkste vormen vitamine D2 (ergocalciferol; plantaardige vorm) en vitamine D3 (cholecalciferol; dierlijke vorm) zijn (50, 61, 78). De aanmaak van de actieve vorm van vitamine D is een stapsgewijs proces. Vitamine D3 wordt in de huid aangemaakt door bestraling van 7-dehydrocholesterol (previtamine D3, een cholesterol precursor) met zonlicht uvB (290 - 320 nm), gevolgd door thermische isomerisatie van het tussenproduct (previtamine D3) tot vitamine D3. Zowel ergocalciferol en cholecalciferol zijn biologisch inert en vereisen hydroxylering in het lichaam van de actieve metaboliet om calcitriol (97, 98) te vormen. Vitamine D2 blijkt 66% minder efficiënt te zijn dan vitamine D3 in het verhogen van 25-hydroxyvitamine D serum niveaus (99, 100, 101, 102, 103).

Omdat ons lichaam met behulp van uv-licht van de zon zelf vitamine D aanmaakt, is vitamine D strikt genomen géén vitamine. De zonnevitamine is te beschouwen als een prohormoon met een endocriene, paracriene en autocriene werking. Vitamine D3 wordt in de huid gesynthetiseerd uit 7-dehydrocholesterol (previtamine D3) met UV-licht. Vitamine D3 (uit de huid) bereikt de circulatie door binding aan het vitamine D bindend eiwit in plasma. Onder invloed van uvB ontstaan ook de fysiologisch inactieve producten tachysterol en lumisterol. Deze twee reactieproducten voorkomen uv-geïnduceerde vitamine D-intoxicatie.

Vitamine D3 (cholecalciferol) en vitamine D2 (ergocalciferol) uit het voedsel worden in de proximale dunne darm opgenomen, getransporteerd via chylomicronen, deels opgenomen in de lever en opgeslagen in vetweefsel en spieren. Voor het uitoefenen van hun activiteit dienen beide vormen van vitamine D (D2 en D3) te worden omgezet in de actieve vorm: 1, 25-dihydroxyvitamine D (calcitriol). Hiertoe worden D2 en D3 allereerst in de lever (microsomen) gehydroxyleerd (CYP27B1) tot het tussenproduct 25-hydroxyvitamine D (calcidiol), dat vervolgens in de nieren (cortex; mitochondriën) wordt gehydroxyleerd tot calcitriol. Niet alleen in de nieren, maar ook in andere cellen of organen, zoals macrofagen, huid en darmen, vindt de omzetting van calcidiol naar calcitriol plaats (50). In tegenstelling tot de productie van calcidiol is die van calcitriol strikt gereguleerd. Regulering geschiedt door tal van direct en indirect werkende stimulerende en negatief-terugkoppelende factoren, die onder andere betrokken zijn bij de calciumfosfaat-huishouding. Parathormoon (PTH), oestrogenen, groeihormoon en prolactine stimuleren de calcitriolproductie, terwijl calcitriol de productie van PTH remt en die van calcitonine bevordert (68, 78).

Werking

Vitamine D, bekend als de 'zonnevitamine', is belangrijk voor het voorkómen van rachitis, osteomalacie en osteoporose. Daarnaast worden er meerdere claims in verband gebracht met deze vetoplosbare vitamine. In de afgelopen jaren zijn er talloze wetenschappelijke publicaties verschenen die opname van vitamine D in gunstige zin in verband brengen met hart- en vaatziekten, hypertensie, type 1- en type 2-diabetes, multiple sclerose, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, het risico op vallen, chronische pijn, cognitief functioneren en kanker.

Ook zijn er enkele studies verschenen waarbij een zeer hoge dosering vitamine D werd ingezet als geneesmiddel ter preventie van vallen met als gevolg fracturen of vice versa.

Farmacokinetische kenmerken van vitamine D

In de epidermis en dermis worden de hoogste concentraties 7-dehydrocholesterol aangetroffen. De plasma-halfwaardetijden bedragen voor

  • vitamine D: 24 uur (0 - 130 nmol/l),
  • calcidiol: drie weken (20 - 150 nmol/l) en,
  • calcitriol: 4 tot 6 uren (38 - 144 pmol/l).

Vanwege de snelle stijging van het plasma-vitamine D bij blootstelling aan zonlicht, de verschillen in halfwaardetijden en daarbij de strikte regulatie van calcitriol, wordt het plasma-calcidiol als de meest betrouwbare parameter voor de vitamine D-status beschouwd. Bovendien reflecteren calcidiolconcentraties de UV-absorptie en de opname van vitamine D via de voeding. Mensen die op hoge breedtegraden wonen, gaan cyclisch door perioden met lage (late winter/vroege voorjaar) en hogere (zomer) plasma-calcidiolspiegels (50, 78). De fysiologische effecten van vitamine D worden veroorzaakt door de effecten van calcitriol op de genexpressie. Deze actieve vorm van vitamine D regelt de transcriptie van een groot aantal genen door binding aan de nucleaire vitamine D-receptor (VDR). De vitamine D-receptor (VDR) behoort tot de superfamilie van steroïde kernreceptoren. In de meeste celtypes kan echter pas transcriptie plaatsvinden nadat het complex van calcitriol, gebonden aan zijn receptor, een verbinding (dimeer) vormt met de vitamine A-receptor (28, 73). Cross-talk tussen VDR en andere receptoren wordt niet uitgesloten. De mate waarin de cel reageert op calcitriol is o.a. afhankelijk van de hoeveelheid aanwezig VDR. Receptoren voor vitamine D zijn aangetroffen in meer dan vijfendertig verschillende typen cellen en weefsels. Tenminste 17 celtypen brengen ook het enzym hydroxylase tot expressie dat nodig is voor de omzetting van calcidiol in calcitriol. De aanmaak van calcitriol en de aanwezigheid van VDR is o.a. aangetoond in: de hersenen (hippocampus inbegrepen), bijschildklieren, alvleesklier (bètacellen), spier- en skeletstelsel (bot- en spierweefsel), cardiovasculaire systeem, spijsverteringssysteem, nieren, organen van het voortplantingsstelsel, huid, beenmerg en cellen van het afweersysteem (lymfocyten) (50, 96).

Tekort aan vitamine D vinden we vooral bij volwassenen boven de 50 jaar. Meer dan 50% van de Noord-Europese of Noord-Amerikaanse bevolking krijgt een therapie tegen osteoporose en heeft een onvoldoende D-status (104). Verschillende factoren spelen een rol zoals het blootstellen aan zonlicht, vermindering van de omzetting van vitamine D via de huid, verminderde opname via de darm, verminderde inname, chronische nierziekte en een verminderd metabolisme om vitamine D te activeren, en ze komen veel voor bij ouderen (105, 106, 107). Het risico voor een tekort aan vitamine D is erg groot bij mensen van 65 jaar en ouder (107) en wordt groter naarmate de leeftijd nog verder vordert (108, 104).

Functies

De belangrijkste functie van vitamine D is om het serum calcium en fosfor concentraties te reguleren. Vitamine D verhoogt de efficiëntie van de intestinale absorptie van calcium vooral in de twaalfvingerige darm en jejunum, en fosfor met name in het jejunum en ilium (97, 56). Bij de afwezigheid van voldoende vitamine D wordt slechts 10% tot 15% van de calcium geabsorbeerd en van de fosfor slechts 60%. Bij aanwezigheid van vitamine D, stijgt de calciumabsorptie tot 30% tot 40% en fosfor absorptie met 80% (98). Deze twee mineralen spelen een rol bij de botstofwisseling, spiercontractie, zenuwgeleiding en het algehele functioneren van cellen in het lichaam. Daarnaast kan vitamine D de efficiëntie verhogen waarmee calcium en fosfor vanuit de dunne darm worden opgenomen. Vitamine D beïnvloedt de heropname van deze stoffen in de nieren en kan calcium vanuit het bot mobiliseren. Vitamine D bevordert de botvorming en -mineralisatie, processen die essentieel zijn voor de ontwikkeling en handhaving van een sterk skelet. De aanwezigheid van vitamine D-receptoren in verschillende weefsels heeft echter meerdere functies dan vooralsnog werd aangenomen. Op moleculair niveau vervult calcitriol een autocriene functie in de regulering van genexpressie, celdifferentiatie en celproliferatie (92). Een andere functie van vitamine D heeft betrekking op de werking van het afweersysteem. Vitamine D wordt door mensen gebruikt tegen osteoporose en spierzwakte; om immuunsysteem sterker te maken, en het voorkomen van auto-immuunziekte, MS, reumatoïde artritis, chronische longaandoening (COPD), astma, bronchitis, en kanker. Maar ook bij rachitis, PMS, griep, en preventief tegen vallen en botbreuken (97).

Vitamine D speelt een regulerende rol in de werking van het immuunsysteem. Rustende T- en B-lymfocyten hebben geen vitamine D-receptor, maar na activering van deze cellen wordt de vitamine D-receptor tot expressie gebracht (84). Dendritische cellen die een rol spelen bij immuunregulering, hebben een vitamine D-receptor en reageren op calcitriol. Deze actieve vorm van vitamine D regelt de expressie en productie van ontstekingsbevorderende cytokinen. Door beïnvloeding van de productie van cytokinen en de activiteit van regulatoire T-cellen kan vitamine D ontstekingsprocessen verminderen. Geactiveerde macrofagen produceren overmatige hoeveelheden calcitriol die op paracriene wijze geactiveerde T- en B-cellen kunnen beïnvloeden (56, 97, 109). Vitamine D verhoogt de expressie van cathelicidine (LL-37), een antimicrobiële peptide dat belangrijk blijkt te zijn voor het aangeboren immuunsysteem, met name tegen Mycobacterium tuberculosis (2, 10). Het panel concludeert dat er een causaal verband is vastgesteld tussen de inname van vitamine D en de bijdrage tot de normale functie van het immuunsysteem en gezond ontstekingsreactie.

Vitamine D kan het calcium serum verhogen, maar dit effect is bescheiden bij gezonde mensen in doses lager dan 1200 IE per dag. Indien inname van calcium onvoldoende is, mobiliseert vitamine D in combinatie met bijschildklierhormoon calcium voorraden uit het bot. Vitamine D lijkt ook effecten in de hersenen, hart, pancreas, mononucleaire cellen, geactiveerde lymfocyten en huid, maar de precieze fysiologische rol is nog onduidelijk. De hydroxylering van vitamine D calcitriol treedt op in de nieren (97).

Gezondheidsimplicaties en ziektepreventie

De laatste jaren zijn er talloze publicaties verschenen over vitamine D die niet direct samenhangen met de botcalcificatie of neuromusculaire functies.

Naast immuunmodulerende en anti-inflammatoire eigenschappen speelt calcitriol, eveneens een rol bij de secretie van insuline en bij de bloeddrukregulering. Bovendien zou calcitriol van belang zijn voor de hersenstofwisseling. Vitamine D zou zelfs bijdragen aan het behoud van een goede barrièrefunctie van het darmslijmvlies (59). Andere publicaties vermelden dat een optimale vitamine D-status bijdraagt aan de preventie van (chronische) ziekten, waaronder ziekten van het bewegingsapparaat, kanker, auto-immuunziekten, cardiovasculaire aandoeningen, metabool syndroom, type 1- en type 2-diabetes, infectieziekten en mentale aandoeningen. De vraag is in hoeverre vitamine D hierin een rol speelt en wat het onderliggende patho-fysiologische mechanisme is. Een lage vitamine D-status en de prevalentie van deze aandoeningen impliceert niet direct een oorzakelijk verband. Op grond van meerdere epidemiologische klinische en experimentele studies is gebleken dat een vitamine D-tekort aanleiding geeft en/of bijdraagt aan osteoporose, botbreuken, bepaalde kankers, m.n. dikkedarmkanker en borstkanker, en cardiovasculaire aandoeningen. De hype over vitamine D en de aanwijzingen dat een tekort aan vitamine D zou leiden tot vetzucht, metabool syndroom, diabetes mellitus type 2, verminderd cognitief functioneren, multiple sclerosis en hypertensie berust momenteel op onvoldoende wetenschappelijk bewijs maar geeft wel aanleiding tot vervolgonderzoek. In vitro, dierexperimentele en kleinschalige klinische studies kunnen niet worden geëxtrapoleerd naar hele bevolkingsgroepen.

Vitamine D is te beschouwen als een hormoon met een endocriene, paracriene en autocriene werking. Het is een vaststaand feit dat vitamine D noodzakelijk is voor een gezond bewegingsapparaat. Ook is duidelijk dat vitamine D een rol speelt bij de preventie van diverse typen kanker en cardiovasculaire aandoeningen. Overige gezondheidsclaims van vitamine D dienen met enige voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.

Opmerkelijk is dat hoge doseringen vitamine D averechtse effecten kunnen hebben op de botgezondheid. Voor andere aandoeningen zijn de onderliggende patho-fysiologische mechanismen onopgehelderd. Ter discussie staat hoeveel vitamine D mensen daadwerkelijk nodig hebben in aanvulling op de lichaamseigen vitamine D-synthese. Onbekend is de optimale serum-calcidiolwaarde voor het behalen van optimale gezondheidseffecten.

Indicaties

Vitamine D-tekort

Het nemen van vitamine D is effectief in het behandelen en het voorkomen van een vitamine D-tekort. Een hoge dosis is aan te raden (97, 110, 111, 112). Hoge doseringen zijn nauwelijks toxisch tot 150 ng/ml (112).

Osteoporose, osteomalacie

De meeste klinisch onderzoeken tonen aan dat het nemen van vitamine D (cholecalciferol) oraal met calciumsupplementen het postmenopauzale botverlies kan verminderen en helpt bij het voorkomen van osteoporose en het verminderen van het risico op fracturen (113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122).

Bij een calcidiolspiegel < 12, 5 nmol/l ontstaat al rachitis bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen. Vitamine D-tekort is mede verantwoordelijk voor osteoporose, sarcopenie en hypovitaminose D-myopathie (spierzwakte) (35, 91).

Minder duidelijk is of alleen een vitamine D-tekort verantwoordelijk is voor het ontstaan van botontkalking (osteoporose), verlies van spiermassa en spierkracht (sarcopenie) alsmede van andere klachten van het bewegingsapparaat. Gunstige effecten van vitamine D kunnen mede afhankelijk zijn van calciumsuppletie. Ook kunnen diezelfde gunstige effecten optreden bij patiënten die een ernstig vitamine D-tekort hebben (< 25 nmol/l 25-OH) (94). In vier gerandomiseerde studies bleek het risico op botbreuken bij ouderen te worden verlaagd als 17, 5 - 20 mcg vitamine D per dag werd gesuppleerd in combinatie met een calciumsupplement. Hierbij bedroegen de gemiddelde calcidiolconcentraties na suppletie 74 - 112 nmol/l (30, 181). Een dosis van minimaal 400 IE is nodig om effectief te zijn (123, 120).

Over het algemeen wordt aangenomen dat verbetering van de vitamine D-status bij ouderen leidt tot minder verlies van botmassa en minder botfracturen. Tegelijkertijd neemt de kans op vallen af door een betere balans en sterkere beenspieren (36, 30). Sommige meta-analyses concluderen dat de dagelijkse inname van 700 tot 800 IE vitamine D het risico op botfracturen met 13 tot 26 % verlagen, terwijl andere onderzoekers aangeven dat alleen het geven van vitamine D onvoldoende effect heeft (30, 81, 74, 38).

Bij gebruik van corticosteroïde preparaten is het nemen van vitamine D3 een effectief middel om osteopenie of osteoporose te voorkomen (97).

Botverlies dat te maken heeft met hyperproductie van PTH hormoon wordt verbeterd door het gebruik van vitamine D. Uit een studie bleek door het slikken van extra vitamine D de serumspiegel van 25-hydroxyvitamine D wordt verhoogd en de PTH-hormoonspiegel wordt verlaagd en de productie van botresorptie verbetert (124).

Valpreventie

Er bestaat een verband tussen een tekort aan vitamine D en een verhoogd risico van vallen bij oudere patiënten. Klinisch onderzoek toont aan dat het nemen van vitamine D3 supplement tussen 700 en 1000 IE per dag een verminderd risico tot vallen oplevert (125, 126, 127, 128, 129, 130, 131). Het nemen van vitamine D3 vermindert valpartijen met 22% bij oudere volwassenen. Deze risicoreductie lijkt onafhankelijk te zijn van calciumsuppletie te zijn, maar sommige experts denken dat een combinatie van calcium en vitamine D van belang kan zijn (132). Onderzoek toont aan dat hogere doseringen van vitamine D effectiever zijn dan lagere doseringen (130). Vitamine D kan het vallen voorkomen doordat slingerende bewegingen verminderen en de systolische bloeddruk verlaagd wordt (115, 128). Uit wat bewijsmateriaal blijkt ook dat hogere serumniveaus van vitamine D in verband worden gebracht met een verbeterde functie in de onderste ledematen bij mensen boven de 60 jaar (129). Als verklaring wordt aangenomen dat o.a. het doseringsregime van belang is evenals calcium, vitamine K en mogelijk andere nutriënten.

Renale osteodystrofie

Het nemen van vitamine D3 voorkomt en beheert renale osteodystrofie bij mensen met chronische nierinsufficiëntie die dialyses ondergaan (133).

Multiple sclerose

Bij langdurig gebruik van vitamine D-suppletie vermindert het risico van het krijgen van multiple sclerose bij vrouwen tot 40%. Dit effect is alleen bij een dosis van tenminste 400 IE per dag in combinatie met een multivitamine (199). Aanvullend onderzoek toont een duidelijke relatie met hogere niveaus van 25-hydroxyvitamin D spiegels en een significante lagere risico voor het ontwikkelen van MS, zowel bij blanke mannen en vrouwen, bij zwarte mannen en vrouwen is deze relatie niet gelegd (200).

Kanker

Uitkomsten van laboratoriumonderzoek, dierstudies en epidemiologische studies doen vermoeden dat een lage vitamine D-status bijdraagt aan de ontwikkeling en progressie van verschillende vormen van kanker (44). Ook zijn er aanwijzingen dat leven op hogere breedtegraden het risico verhoogt om te overlijden aan verschillende vormen van kanker en bijdraagt aan de ontwikkeling en progressie van tumoren. In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie bij 1179 postmenopauzale vrouwen werd gekeken naar het effect van alleen calcium of calcium en vitamine D-inname op de incidentie van verschillende vormen van kanker. In de interventiegroep (n = 403) die dagelijks 1100 IE vitamine D en 1500 mg calcium slikte, verminderde het risico op verschillende kankers na vier jaar met 66 %. Een studie bij een cohort vrouwen, met 25 (OH)D-uitgangsspiegels van < 12 ng/ml versus > 23 ng/ml, die 400 IE vitamine D per dag slikten, liet zien dat bij de groep met de laagste uitgangsspiegels darmkanker na acht jaar vaker voorkwam (54).

Bij een pilotstudie die betrekking had op mannelijke patiënten met een gemetastaseerde vorm van prostaatkanker werd gekeken naar de effecten van calcitriol op de PSA-niveaus. Dagelijkse inname van 2000 IE (50 mcg) cholecalciferol resulteerde in een afname of stabilisatie van de PSA-spiegels. Kanker is uiteraard een multifactoriële aandoening waarbij talloze complexe factoren een rol spelen.

Minder positieve resultaten zijn eveneens genoemd. Een grote studie (NHANES III) onderzocht de relatie tussen kankermortaliteit en calcidiolspiegels. Mannen bleken een significant verhoogd risico te hebben bij calcidiolspiegels boven de 100 nanomol per liter (extreem hoog) vergeleken met mannen die waarden hadden beneden de 37, 5 nanomol per liter. Een hogere vitamine D-inname beschermt dus niet noodzakelijkerwijs tegen diverse vormen van kanker. De precursor calcidiol wordt in de nieren omgezet in calcitriol dat een antiproliferatieve werking heeft. Tegelijkertijd worden de cytotoxische T-lymfocyten (CD8+) die een antikanker werking hebben, geremd in hun activiteit. Andere immuunmodulerende effecten van vitamine D zouden de situatie kunnen verergeren via inductie van een subpopulatie T-lymfocyten die grote hoeveelheden interleukine 6 aanmaken, dat een bekende proliferator is voor diverse typen kankers (31, 43).

Klinisch onderzoek toont aan dat gezonde postmenopauzale vrouwen die extra calcium 1400-1500 mg / dag plus vitamine D3 (cholecalciferol) 1100 IE / dag nemen een 60% lagere relatieve risico hebben voor het ontwikkelen van kanker van elk type (201). Dit komt overeen met een number needed to treat (NNT) van 25. Om het optreden van kanker te voorkomen, zouden 25 postmenopauzale vrouwen deze combinatie van calcium plus vitamine D moeten krijgen gedurende 4 jaar. Inname alleen van calcium is niet significant om het risico van kanker te verminderen, hetgeen suggereert dat de vitamine D-component belangrijk is. Uit ander onderzoek dat specifiek betrekking heeft op dikkedarmkanker blijkt ook, dat bij mensen met een lager dan gemiddeld vitamine D niveau dat het nemen van calciumsupplementen niet bijdraagt tot het verminderen van kanker preventie (134). Mannen met het hoogste niveau van vitamine D, wat overeenkomt met een 25 nmol / l hogere serumconcentratie, hebben een 17% vermindering van de totale incidentie van kanker, 29% vermindering van kanker-gerelateerde sterfte, 43% vermindering van de gastro-intestinale incidentie van kanker, en 45% vermindering van de gastro-intestinale kanker-gerelateerde sterfte (145). Ander epidemiologisch onderzoek is tegenstrijdig. In een andere studie werden hogere vitamine D-serumspiegels bij mannen en vrouwen geassocieerd met een verminderd risico op colorectale kanker-gerelateerde sterfte. Werden echter hogere vitamine D-serumspiegels geassocieerd met een verminderd risico van sterfte ten gevolge van andere vormen van kanker (135).

Borstkanker

Er is tegenstrijdig bewijs over de effecten van vitamine D op het risico van borstkanker. De meeste onderzoeken hierop tonen aan dat inname van vitamine D wordt geassocieerd met een aanzienlijke vermindering van het risico op het krijgen van borstkanker bij premenopauzale vrouwen (138). Een onderzoek toont aan dat bij vrouwen met een serumwaarde van ongeveer 52 ng/ml een 50% lager risico ontwikkelde van borstkanker in vergelijking met serum niveaus van minder dan 13 ng/ml. Deze hoge serumspiegel van vitamine D komt overeen met het nemen van een hoge dosering van 4000 IE vitamine D (137). Uit een ander klinische studie (Women’s Health Initiative) blijkt weer dat postmenopauzale vrouwen die gedurende 7 jaar 400 IE vitamine D in combinatie met calcium 1000 mg namen, niet een duidelijk verminderd risico van het krijgen van borstkanker ontwikkelden (136).

Dikke darmkanker

Sommige onderzoeken tonen aan dat een hoge inname van of extra calcium met vitamine D wordt geassocieerd met een verlaagd risico op recidief adenoom en dikke darmkanker (141, 142, 143, 144, 134, 139, 140). Vitamine D lijkt een belangrijke factor. Mensen met een lager dan gemiddeld vitamine D-niveau lijken niet enig voordeel uit calciumsupplementen te krijgen (134). Echter een ander onderzoek suggereert dat postmenopauzale vrouwen die calcium 1000 mg / dag plus vitamine D 400 IU / dag hebben genomen, niet een verminderd risico op ontwikkeling van dikke darm kanker hebben (202).

Epidemiologisch onderzoek bij mannen suggereert dat hogere vitamine D-serumniveaus overeen komen met een verminderde incidentie van gastro-intestinale kanker en kanker-gerelateerde sterfte. Mannen met het hoogste niveau van vitamine D, wat overeenkomt met een 25 nmol / l hogere serumconcentratie, hebben een vermindering van 43% in maag-incidentie van kanker, en 45% vermindering van de gastro-intestinale kanker-gerelateerde sterfte (145). In een andere studie werden hogere vitamine D-serumspiegels bij mannen en vrouwen geassocieerd met een verminderd risico op dikkedarm kanker-gerelateerde sterfte (135). Bovendien, een analyse van studies die de associatie tussen vitamine D-serumspiegels en het risico op dikke darmkanker hebben onderzocht, toont aan dat mensen met vitamine D-spiegel van 33 ng / ml of meer 50% minder risico op het ontwikkelen van dikke darmkanker hebben in vergelijking met mensen met een niveau van 12 ng / ml of minder (148).

Prostaatkanker

Er is enig epidemiologisch bewijs dat mensen met een vitamine D-tekort een verhoogd risico op colon-, prostaat- en borstkanker kunnen hebben (97). Prostaatkanker is geassocieerd met verminderde blootstelling aan de zon en vitamine D receptor activiteit (147). Enig bewijs suggereert ook dat vitamine D een rol kan spelen bij de remming van kankercelproliferatie, differentiatie en apoptose (146).

Rachitis

Vitamine D is effectief voor het voorkomen en behandelen van rachitis. Vitamine D3 wordt gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (149).

Hart- en vaatziekten

Vitamine D lijkt een positieve rol te spelen in de preventie van hart- en vaatziekten. Dit is waarschijnlijk te verklaren door het feit dat vitamine D invloed heeft op onder andere de werking van het gladde spierweefsel in de endotheelwand van de bloedvaten, op ontstekingen aan de bloedvaatwand, verkalking van de bloedvaten en op de bloeddruk via het renine-angiotensine systeem (RAS). Een tekort aan vitamine D wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op overlijden aan hart- en vaatziekten en/of een hersenbloeding (41, 61). Epidemiologisch onderzoek suggereert dat een hogere serum-calcidiolspiegel gekoppeld is aan een lager risico op overlijden door cardiovasculaire aandoening (26, 150, 151, 152). Een Amerikaanse studie onder meer dan 18.000 mannen nam een verhoogd risico waar op het ontstaan van een myocardinfarct bij calcidiolspiegels beneden de 15 ng/ml vergeleken bij mannen die waarden hadden boven de 30 ng/ml (46). Een systematische review analyseerde de data van 17 studies verricht tussen 1996 en 2009. Minder cardiovasculaire aandoeningen traden op bij o.a. dialysepatiënten die vitamine D-supplementen namen (ongeveer 1000 IE). Vitamine D in combinatie met calcium of calcium alleen had geen gunstige effecten (89).

Vitamine D speelt een rol bij hart- en vaatziekten door het beïnvloeden van ontstekingsmediatoren zoals tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa) en interleukine. Vitamine D kan ook cardiale en vasculaire remodellering verminderen door onderdrukking van het renine-gen en de onderdrukking van bijschildklierhormoon (153, 154, 155, 156). De onderzoeken met een direct effect op hart- en vaatziekten zijn uiteindelijk nog te beperkt en meer onderzoek is nog nodig.

Hoge bloeddruk

Onderzoek toont aan dat een lagere vitamine D-status een relatie heeft met een groter risico op het ontwikkelen van hoge bloeddruk in vergelijking met mensen met een hogere vitamine D-spiegel (157).

Luchtweginfecties

Klinische studies laten zien dat het slikken van vitamine D3 met 1200 IE per dag in de winter significant het risico tot het ontwikkelen van seizoensgebonden luchtweginfecties vermindert met 42% bij schoolgaande kinderen in vergelijking tot een placebo (158, 159, 160). Bovendien laat ander onderzoek zien dat met het nemen van extra vitamine D tussen september en juli significant het risico tot het krijgen van astma en benauwdheid bij kinderen wordt verminderd die door infectie wordt uitgelokt. (161, 159, 162). Vitamine D-tekort leidt ook tot een verhoogde inname van corticosteroïden (162). Mensen met een hoger vitamine D-niveau hebben een betere longfunctie gemeten door FEV1 in vergelijking met mensen met lagere vitamine D-niveau. Er bestaat een theorie dat vitamine D betrokken is bij het herstel van longweefsel (163, 159).

Reumatoïde artritis

Observatiestudies tonen aan dat het risico tot het krijgen van reumatoïde artritis kleiner wordt bij oudere vrouwen wanneer zij een hogere dosering vitamine D3 namen (164).

Gewichtsverlies

Uit observatiestudies bleek dat bij mensen met een lagere vitamine D-spiegel meer obesitas voorkwam vergeleken met mensen met een hogere vitamine D-spiegel (157). Grootschalig onderzoek van hoge kwaliteit laat bovendien zien dat postmenopauzale vrouwen die calcium namen in combinatie met vitamine D3 gedurende drie jaar duidelijk minder zwaar waren dan de mensen die een placebo genomen hadden. Zij konden ook hun lichaamsgewicht beter handhaven (165).

Pre Menstrueel Syndroom

Het verhogen van de inname van vitamine D vermindert de symptomen van PMS en ook de kans op het krijgen van PMS wordt verlaagd (203, 204). Vrouwen die een dosering nemen van 600 tot 800 IE hebben een 40% verminderde kans op het krijgen van PMS in vergelijking met mensen die gemiddeld 112 IE per dag namen (206).

Tekort aan het PTH hormoon aanmaak

Het nemen van vitamine D3 is effectief voor het verhogen van de calciumconcentraties bij mensen met hypoparathyroidie (166).

Type 1 en 2 diabetes

Observatiestudies tonen het verband aan met lagere vitamine D status en een significant hoger risico voor het krijgen van diabetes type 2 in vergelijking tot mensen met een hogere vitamine D niveau (157, 167). Echter is het niet duidelijk of dit in combinatie met calcium ook zo was (157, 167). Vitamine D kan helpen bij het behandelen van type 2 diabetes (167). Er is enig bewijs gevonden dat het dagelijks suppleren van vitamine D bij kinderen in het eerste levensjaar wordt geassocieerd met een verminderde incidentie van type 1 diabetes ontwikkeling in latere levensjaren (170). Vitamine D suppletie kan een auto-immuunreactie die zich richt op de bèta cellen van de pancreas remmen (168).

Osteomalacie

Het nemen van vitamine D3 is effectief voor de behandeling van osteomalacie die mede veroorzaakt wordt door een leverziekte (hepatische osteodystrofenie) (169).

Familiaire hypofosfatemie

Het nemen van vitamine D3 in combinative met fosfaatsupplementen is effectief voor de behandeling van botziekten bij mensen met familiaire hypofosfatemie (171).

Verhoogd cholesterol

Observatie onderzoek toont aan dat mensen met een lager vitamine D-spiegel hogere cholesterolspiegels vertonen dan mensen met een hogere vitamine D status (157). Het nemen van vitamine D3 met calcium en calorierestrictie verlaagt significant het totaal cholesterol: HDL ratio en het LDL:HDL ratio in overgewicht.

Spierpijn

Vitamine D lijkt te helpen bij spierpijn die te maken heeft met een tekort aan vitamine D, zoals ook bij fibromyalgie het geval is. Uit verschillende onderzoeken bleek zelfs dat vitamine D in hoge dosering direct verlichting kan geven bij spierzwakte en herstel van mobiliteit (172).

Door gebruik van statines (cholesterol verlagende medicijnen) kunnen spierkrampen, spierpijnen in de extremiteiten ontstaan, ook hier kan vitamine D inname uitkomst bieden met een directe verlichting van deze bijwerkingen (172, 173, 174).

Veiligheid

Bij gebruik op langere termijn moet de dosis niet hoger zijn dan de aanvaardbare bovengrens van inname. Bij zuigelingen van 0-6 maanden mag die niet hoger zijn dan dagelijks 1500 IE; bij kinderen van 1-3 jaar een dagelijkse inname van niet hoger dan 2500 IE; kinderen van 4-8 jaar niet hoger dan 3000 IE; kinderen van 9 jaar en ouder niet hoger dan 4000 IE per dag, hogere doseringen kunnen wel maar uitsluitend op korte termijn wanneer er sprake is van vitamine D-deficiëntie (175). Bij zwangere vrouwen: de inname van vitamine D is veilig te gebruiken in doses lager dan de aanvaardbare bovengrens van 4000 IE per dag (175). Mogelijk is het onveilig bij hogere doseringen, onderzoek ontbreekt hiervoor. Hypercalcemie tijdens de zwangerschap door overmatig vitamine D-gebruik kan tot nadelige effecten voor de foetus leiden zoals onderdrukking van het PTH hormoon, tetanie, toevallen of lichamelijke retardatie bij het kind (175).

Bij borstvoeding: de inname van vitamine D is veilig te gebruiken in een dosering die lager is dan de aanvaardbare bovengrens van 4000 IE per dag (175). Mogelijk is het onveilig bij hogere doseringen, onderzoek ontbreekt hiervoor.

Bronnen

Uv-licht is de belangrijkste bron van vitamine D. Blootstelling van het hele lichaam aan de zon kan leiden tot de synthese van maar liefst 10.000 eenheden van vitamine D per dag (176). Vitamine D wordt opgeslagen in het lichaamsvet voor gebruik tijdens perioden zonder blootstelling aan de zon. Omgekeerd, overmatige blootstelling aan de zon veroorzaakt afbraak van vitamine D in de huid, het beperken van het risico van vitamine D-toxiciteit van dergelijke blootstelling (177). In de zomermaanden stijgen de bloedspiegels vitamine D3 van iemand die in badkleding 20 - 30 minuten in de zon zit totdat een lichte roodkleuring van de huid optreedt, evenveel als wanneer deze persoon 10.000 - 25.000 IE (250 - 625 mcg) vitamine D via een voedingssupplement zou innemen (http://vitaminedcouncil.org). Beperkende factoren zijn een verouderde huid, huidskleur en seizoensinvloeden zoals de beschikbaarheid van zonlicht en gebruik van zonnebrandmiddelen. In de meeste gevallen is de endogene synthese ontoereikend of onvoldoende en blijven we afhankelijk van aanvoer uit externe bronnen.

De belangrijkste voedingsbron is vette vis. Vette vissoorten, zoals haring, meerval, zalm, makreel en sardientjes bevatten vitamine D maar dit zijn relatief kleine bronnen van vitamine D (97). Het zijn met name dierlijke weefsels, zoals lever en darmen van vette vissen, en de olie daaruit, die in vergelijking met andere voedingsbronnen relatief veel vitamine D bevatten. Ook eidooiers bevatten meer vitamine D dan andere bronnen, maar de hoeveelheden variëren en komen zelden boven de 1, 25 mcg per dooier uit (Hoogland 2008). Bovenstaande bronnen leveren uitsluitend vitamine D3, de vorm die ook in de huid wordt geproduceerd. Vitamine D2 (calciferol of ergocalciferol) kan gevormd worden uit ergosterol, dat aanwezig is in plantaardige voedselbronnen en micro-organismen (68, 78). Vitamine D2 komt onder andere voor in bepaalde paddenstoelen. De omzetting van vitamine D2 vindt plaats onder invloed van uv-licht, maar deze reactie verloopt moeizaam in ons lichaam. Bovendien is vitamine D3 veel effectiever in het verhogen van de vitamine D-spiegels dan vitamine D2. Plantaardig voedsel is dus ongeschikt als leverancier van vitamine D.

Sommige landen verrijken zuivelproducten, zoals melk, halvarine en boter, met vitamine D. In de VS en Canada zijn voedingsmiddelen zoals melk, yoghurt, kaas, margarine, jus d’orange, brood en graangewassen zoals cornflakes aangevuld met vitamine D. De dagelijkse inname in supplementerende landen (bv. Scandinavische landen en VS) bedraagt ongeveer 200 - 250 IE (1 IE = 25 ng); in niet of nauwelijks supplementerende westerse landen is dit ongeveer 100 IE. In Nederland wordt vitamine D verplicht toegevoegd aan margarine/halvarine en bak- en braadproducten (3000 IE/kg) (68).

Dosering

Bloedconcentraties 50 nmol / l (20 ng/ml) worden beschouwd als de minimale niveau van lichamelijke behoeften en lagere hoeveelheden worden beschouwd als een tekortkoming. Hogere concentraties van 80 nmol / l (30 ng / ml) hebben over het algemeen de voorkeur (178). De meeste laboratoria beschouwen als het "normale" bereik 50 nmol / l tot 250 zijn nmol / l (103).

Wanneer vitamine D op juiste manier wordt ingenomen, zowel oraal als intramusculair, is vitamine D in hoge doseringen veilig te gebruiken (97, 110, 111, 112). Op langere termijn moet de dosering niet hoger zijn dan de aanvaardbare bovengrens van 4000 IE per dag (=100 mcg) bij volwassenen maar bij korte termijn behandelingen (6 tot 12 weken) worden hogere dosering gegeven zoals wel 50.000 IE (=1250 mcg) voor de behandeling van een vitamine D tekort (111, 112, 175). Toxiciteit treedt gewoonlijk pas op niveaus hoger dan 150 ng/ml (205).

Voor de behandeling van vitamine D-deficiëntie wordt 50.000 IE / per week gedurende 6-12 weken gebruikt bij volwassenen (112). Optimale bloedniveaus van 25-hydroxyvitamine D botdichtheid is 30-100 ng / ml.

Voor het voorkomen van osteoporose en fracturen, wordt 400-1000 IE (=10 tot 25 mcg) per dag aangeraden (113, 114, 115, 116, 123, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 180, 179, 181). Sommige experts raden nu aan hogere dosis tot 2000 IE (=50 mcg) per dag voor de preventie van osteoporose (182, 112). Onderhoudsdoses van 14.000 IE eenmaal per week of 50.000 IE eenmaal per maand worden soms ook gebruikt (112). Sommige patiënten moeten nog hogere dosissen nemen om vitamine D op peil te houden. Optimale bloedspiegels van 25 hydroxyvitaminD voor het behoud van de botdichtheid is 30-100 ng / ml (112).

Voor het voorkomen van valpartijen is 800-1000 IU / dag gebruikt in combinatie met calcium 1000-1200 mg / dag (128, 130, 131).

|Voor het voorkomen van multiple sclerose (MS) op lange termijn de consumptie van ten minste 400 IE per dag, (206). Voor het voorkomen van alle vormen van kanker wordt gebruikt: calcium 1400-1500 mg / dag plus vitamine D3 (cholecalciferol) 1100 IE / dag bij postmenopauzale vrouwen (201). Voor spierpijn in verband met behandeling met een statine is gebruik gemaakt van 400 IE vitamine D3 per dag (174).

Voor influenza is 1200 IE vitamine D3 per dag gebruikt (158).

Het Institute of Medicine publiceert een aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) voor vitamine D. Dit is een schatting van de inname die noodzakelijk is om aan de eisen van bijna alle gezonde individuen in de bevolking te voldoen. De huidige ADH werd ingesteld in 2010. De ADH is afhankelijk van leeftijd als volgt: 1-70 jaar, 600 IE per dag; 71 jaar en ouder, 800 IE per dag, zwangere en zogende vrouwen, 600 IE per dag. Bij kinderen tussen de 0-12 maanden, wordt een adequate inname (AI) niveau van 400 IE aanbevolen (207). Er zijn aanwijzingen dat ergocalciferol minder dan een derde zo krachtig is als cholecalciferol. Daarom raden veel deskundigen nu aan om het gebruik van vitamine D-supplementen in de vorm van vitamine D3 te doen (101, 102). Verschillende andere organisaties publiceren hogere innames als aanbeveling. Veel van deze aanbevelingen zijn hoger dan de door het Institute of Medicine gestelde ADH. In 2008 heeft de American Academy of Pediatrics de aanbevolen minimale dagelijkse inname van vitamine D tot 400 IE per dag verhoogd voor alle zuigelingen en kinderen, met inbegrip van jongeren (208). Adviseer ouders niet om vitamine D vloeistoffen gedoseerd als 400 IU / te gebruiken. Het geven van druppels of ml kan per ongeluk 10.000 IE / dag opleveren. Sommige autoriteiten raden oudere volwassenen die niet zijn blootgesteld aan zonlicht aan om 1000 IE / dag te nemen (209). De National Osteoporosis Foundation raadt van vitamine D 400 IE tot 800 IE per dag voor volwassenen jonger dan 50, en 800 IE tot 1000 IE per dag voor oudere volwassenen (183). De Noord-Amerikaanse Menopause Society beveelt 700 IE tot 800 IE per dag voor vrouwen op risico van deficiëntie als gevolg van lage zon (bijv. huis gebonden, noorderbreedte) blootstelling (184). Evenzo richtlijnen van de Osteoporose Vereniging van Canada raden vitamine D 400 IE per dag voor personen tot 50 jaar, en 800 IE per dag voor 50-plussers (210). Osteoporose Canada raadt nu 400-1000 IE per dag aan voor volwassenen onder de leeftijd van 50 jaar en 800-2000 IE per dag voor volwassenen boven de leeftijd van 50 jaar (182, 112). De Canadian Cancer Society beveelt 1000 IE / dag tijdens de herfst en winter voor volwassenen in Canada. Voor degenen met een hoger risico op een lage vitamine D-spiegel, dient deze dosis het hele jaar te worden genomen. Dit geldt ook voor mensen die een donkere huid hebben en mensen die meestal kleding dragen die het grootste deel van hun huid bedekt en mensen die ouder zijn of die niet naar buiten gaan (211).

Contra-indicaties

Wees voorzichtig met doseringen van vitamine D bij de volgende andoeningen: Arteriosclerose, Histoplasmose, Hypercalcemie, Hyperparatthyroidie, Lymphoma, Sarcoïdose, Tubercolose (109, 185, 187).

Bijwerkingen

Vitamine D in normale doseringen wordt goed verdragen. Bij extreme overdoseringen kan intoxicatie optreden zoals hypercalciëmie met verschillende lichamelijke ongemakken als gevolg. Nierinsufficiëntie kan voorkomen maar is meestal reversibel na stopzetting van vitamine D (186). Labwaarden van calcium via de urine, fosfaat, albumine, bloedureumstikstof, serum cholesterol, aspartaataminotransferase, en alanineaminotransferase concentraties kunnen toenemen (186).

Interacties

Magnesium: Het eiwit dat calcium transporteert over de darmwand kan ook magnesium binden en vervoeren. Dit eiwit wordt gestimuleerd door vitamine D, die derhalve magnesiumabsorptie kan verhogen (188, 189). Bij mensen met een lage vitamine D en magnesium niveaus, kan door het nemen van vitamine D de magnesium status verbeteren (190).

Medicijnen:

Diverse medicaties kunnen een interactie met vitamine D hebben. Wees voorzichtig met de volgende combinaties: Lipitor (16828), Dovonex, Cytochrome P450 (CYP 3A4) substraat, Digoxin (Lanoxin), Diltiazem (191),Thiazide diuretica, Verapamil (15, 191, 192, 193).

Andere medicijnen zorgen voor vermindering in vitamine D niveaus. Carbamazepine (Tegretol), Cholestyramine (Questran, Prevalite, LoCholest, Colestipol (Colestid, Corticosteroïden, Orlistat (Xenical, Alli), Phenobarbital, Phenytoin (Dilantin), Fosphenytoin (Cerebyx), Rifampin (rifadin, rimactane). Bij het gebruik van deze medicijnen is het over het algemeen raadzaam om extra vitamine D te geven. Voor extra advies kunt u de voorschrijvende arts raadplegen. Ook bij zonbeschermende crèmes is het advies om extra D te suppleren (194, 195, 196, 197, 198, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229).

Referenties: 
  1. Armas LAG, Hollis BW and Heaney RP, 2004. Vitamin D2 is less effective than vitamin D3 in humans. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89, 5387 – 5391. 
  2. Bikle D, 2009. Nonclassic actions of vitamin D. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 94, 26-34. Cantorna MT, Yu S and Bruce D, 2008. 
  3. The paradoxical effects of vitamin D on type 1 mediated immunity. Molecular Aspects of Medicine, 29, 369-375. 
  4. CEDAP 1997. Avis de la commission interministérielle d’étude des produits destinés à une alimentation particulière (CEDAP) en date du 18 décembre 1996 sur les recommandations relatives au caractère non trompeur des seuils des allégations nutritionnelles fonctionnelles. BOCCRF (Bulletin Officiel de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des fraudes) du 7 octobre 1997. 
  5. Ceglia L, 2008. Vitamin D and skeletal muscle tissue and function. Molecular Aspects of Medicine, 29, 407–414. 
  6. Cohen-Lahay M, Douvdevani A, Chaimovitz C and Shany S, 2007. 
  7. The anti-inflammatory activity of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in macrophages. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 103, 558-562. 
  8. Cotler R, Moreines J, and Ellenogen L, 2008. Potential benefits for the use of vitamin and mineral supplements, in Handbook of Nutrition and Food, 2nd Edition, ed. By Berdanier C, Dwyer J, Feldman B, CRC Press, 193-219. 
  9. JHCI (Joint Health Claims Initiative), 2003. Final Technical Report A List of Well Established Nutrient Function Statements. 
  10. Khazai N, Judd S and Tangpricha V, 2008. 
  11. Calcium and vitamin D: skeletal and extraskeletal health. Current Rheumatology Reports, 10, 110-117. 
  12. NFA (Finnish National Food Authority), 2002. Terveysväitteiden valvontaopas. Control guides number 3/2002. NHPD (Natural Health Products Directorate), 2009. 
  13. Canadian Food and Drug Regulations C.R.C., c. 870. Health claims (Sections B.01.600 -B.01.603). 
  14. Vitamin D related health claims 10 EFSA Journal 2010; 8(2):1468 
  15. McKevoy GK, ed. AHFS Drug Information. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 1998. Norman AW and Henry HH, 2007. Vitamin D, in Present Knowledge in Nutrition, ed. Bowman BA and Russell RM, Intl Life Sciences Inst; 9th edition, 198-210. ODAIOUs, 1995. 
  16. Ordonnance du Conseil Fédéral Suisse du Mars 1995 sur le denrées alimentaires et les objets usuels. Patel S, Farragher T, Berry J, Bunn D, Sliman A and Symmons D, 2007. 
  17. Association between serum vitamin D metabolite levels and disease activity in patients with early inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheumatisms, 56, 2143-2149. SCF (Scientific Committee on Food), 2002. 
  18. Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D. Schott GD and Wills MR, 1976. Muscle weakness in osteomalacia. Lancet, 1, 626-629. 
  19. Shoji T, Shinohara K, Kimoto E, Emoto M, Tahara H, Koyama H, Inaba M, Fukumoto S, Ishimura E, Miki T, Tabata T and Nishizawa Y, 2004. 
  20. Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1α-hydroxy vitamin D3 users in a haemodialysis population. Nephrology Dialysis Transplantation, 19, 179-184. 
  21. SNF (Swedish Nutrition Foundation), 2004. 
  22. Health claims in the labelling and marketing of food products. The food sector’s code of practice. Sorensen O, Lund B, Saltin B, Andersen R, Hjorth L, Melsen F and Mosekilde L, 1979. 
  23. Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1 alpha-hydroxycholecalciferol and calcium. Clinical Science, 56, 157-161.
  24. Adams J et al: ‘Biochemical indicators of disordered vitamin D and calcium homeostasis in sarcoidosis’; Sarcoidosis 3(1):1, 1986.
  25. Autier P, Gandini S: ‘Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials’; Arch. Int. Med. 167(16):1730, 2007.
  26. Avenell A et al: ‘Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis’; Cochrane Database Syst Rev 3, 2005.
  27. Barnard K, Colon-Emeric C. Extracellular effects of vitamin D in older adults: cardiovascular disease, mortaility, mood, and cognition Am J Geriatr Pharmacother 2010: 8: 4-33.
  28. Bettoun D et al: ‘Retinoid X receptor is a nonsilent major contributor to vitamin D receptor-mediated transcriptional activation.’ Mol. Endocr. 17(11): 2320– - 2328, 2003.
  29. Bischoff-Ferrari H et al: ‘Fracture Prevention With Vitamin D Supplementation A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials’; Jama 293(18):2257–2264, 2005.
  30. Bischoff-Ferrari H, Willett W, Wong J, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2009;169 (6):551-561.
  31. Brozek Wolfgang, Bises Giovanna, Gerhild Fabjani, Heide S Cross, Meinrad Peterlik Clone-specific expression, transcriptional regulation, and action of interleukin-6 in human colon carcinoma cells BMC Cancer. 2008; 8: 13. Published online 2008 January 18. doi: 10.1186/1471-2407-8-13.
  32. PMCID: PMC2257953 Buell JS, Dawson-Hughes B. Vitamin D and neurocognitive dysfunction: preventing "D"ecline? Mol Aspects Med. 2008 Dec;29(6):415-22. Epub 2008 May 13.
  33. Review. PubMed PMID: 18579197; PubMed Central PMCID: PMC2829975.
  34. Cannell J et al: ‘Epidemic influenza and vitamin D’; Epidemiology and infection 134(06):1129–1140, 2006.
  35. Chapuy M et al: ‘Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population’; Osteoporosis International 7(5):439–443, 1997.
  36. Cherniack EP et al: ‘Hypovitaminosis D: a stealthy epidemic that requires treatment’; Geriatrics 63(4):24–30, 2008.
  37. Choon Seng Woo T et al: ‘Pilot study: Potential role of vitamin D(cholecalciferol) in patients with PSA relapse after definitive therapy’; Nutr. Canc. 51(1):32-36, 2005.
  38. Cranney A et al: ‘Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health’; Evid. Rep. Technol. Assess. (Full Rep) 158:1–235, 2007.
  39. Cranney A, Weiler H, O’Donnell S, Puil L. Summary of evidence-based review on vitamin D efficacy and safety in relation to bone health. Am J Clin Nutr. 2008;88(2):513S-519S.
  40. Dawson-Hughes B et al: ‘Estimates of optimal vitamin D status’; Osteoporosis International 16(7):713–716, 2005.
  41. Dobnig H, Pilz S et al., Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all cause cardiovascular mortality Arch Intern Med 2008 168 1340-1349.
  42. Embry A et al: ‘Vitamin D and seasonal fluctuations of gadolinium-enhancing magnetic resonance imaging lesions in multiple sclerosis’; Ann. Neur. 48(2), 2000.
  43. Freedman D. Michal, Anne C. Looker, Christian C. Abnet, Martha S. Linet, Barry I. Graubard Serum 25-Hydroxyvitamin D and Cancer Mortality in the NHANES III Study (1988–2006) Cancer Res. Author manuscript; available in PMC 2011 November 1.Published in final edited form as: Cancer Res. 2010 November 1; 70(21): 8587–8597. Published online 2010 September 16. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1420 PMCID: PMC2974315.
  44. Garland C et al: ‘The role of vitamin D in cancer prevention’; Am. Public. Health. Assoc. 96:252–261, 2006.
  45. Giovannucci E et al: ‘25-Hydroxyvitamin D and Risk of Myocardial Infarction in Men’; Arch. Intern. Med. 168(11):1174–1180, 2008.
  46. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med. 2008 Jun 9;168(11):1174-80. PubMed PMID: 18541825.
  47. Gorham E et al: ‘Vitamin D and prevention of colorectal cancer’; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 97(1–2):179–194, 2005.
  48. Grootjans-Geerts I: ‘Vitamine D: belangrijk al vóór de wieg en tot het graf’; Ned. Tijdschr. Geneesk. 150(9), maart 2006.
  49. Grant W: ‘Lower vitamin-D production from solar ultraviolet-B irradiance may explain some differences in cancer survival rates’; J. Nat. Med. Assoc. 98(3):357, 2006.
  50. Groff JL, Gropper SS, Hunt SM: ‘Advanced Nutrition and Metabolism’; Brooks Cole, Pacific Grove, Cal. (USA), 1999. ISBN-10 0534555217. Hart W: ‘Aanbevelingen voor calcium en vitamine D in het rapport ‘Voedingsnormen’ van de Gezondheidsraad’.
  51. Ned. Tijdschr. Geneesk. 144(42):1991–1142, 2000. Hathcock J et al: ‘Risk assessment for vitamin D’; Am. J. Clin. Nutr. 85(1):6, 2007.
  52. Holick M: ‘Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers and cardiovascular disease’; Am. J. Clin. Nutr. 80(6):1678S, 2004.
  53. Holick M: ‘The vitamin D epidemic and its health consequences’; J. of Nutrition 135(11):2739S, 2005.
  54. Holick M: ‘Resurrection of vitamin D deficiency and rickets’; J. Clin. Invest. 116(8):2062, 2006.
  55. Holick M: ‘High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health’; Mayo Clinic, 2006.
  56. Holick M: ‘Vitamin D deficiency’; New Engl. J. Med. 357(3):266, 2007.
  57. Hoogland A: ‘Vitamine D suppletie op onze breedtegraad onontbeerlijk’; Van Nature 10:10–15, 2008.
  58. Hyppönen E et al: ‘Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study’; The Lancet 358(9292):1500–1503, 2001.
  59. Kong J et al: ‘Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier’; AJP-Gastrointestinal and Liver Physiology 294(1):G208, 2008.
  60. Krause R et al: ‘Ultraviolet B and blood pressure’; Lancet 352(9129):709–710, 1988.
  61. Lips P: ‘Vitamin D physiology’; Progr. Biophysics and Mol. Biol. 92(1):4–8, 2006.
  62. McAlindon T et al: ‘Relation of dietary intake and serum levels of vitamin D to progression of osteoarthritis of the knee among participants in the Framingham Study’; Ann. Internal Med. 125(5):353–359, 1996.
  63. Merlino L et al: ‘Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women's Health Study’; Arthritis & Rheumatism 50(1), 2004.
  64. Michos ED, Melamed ML: ‘Vitamin D and cardiovascular disease risk’; Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 11:7–12, 2008.
  65. Mohr S et al: ‘The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide’; Diabetologia 51(8):1391–1398, 2008.
  66. Munger K et al: ‘Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis’; Jama 296(23):2832, 2006.
  67. Munger K et al: ‘Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis’; Neurology 62(1):60–65, 2004.
  68. Muskiet FAJ, Van der Klis FRM, Saleh AEC, Jonxis JHP; Ned. Tijdschr. Klin. Chem. 20:32–37, 1995.
  69. Perez A et al: ‘Efficacy and safety of topical calcitriol (1, 25-dihydroxyvitamin D3) for the treatment of psoriasis’; Br. J. Dermatol. 134(2):238, 1996.
  70. Pittas A et al: ‘Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women’; Diabetes Care 29(3):650, 2006.
  71. Pilz S, Dobnig H et al.,Low vitamin D levels predict stroke in patients referred to coronary angiography Stroke 2008; 39: 2611-2613.
  72. Ponsonby A et al: ‘Ultraviolet radiation and autoimmune disease: insights from epidemiological research’; Toxicology 181:71–78, 2002.
  73. Pruimboom L: ‘Vitamine D, vitamine A en DHA: To restore health we have to go back to the future’; Van Nature 1(1):30–32, 2006.
  74. Reid I, Bolland M, Grey A. Effect of calcium supplementation on hip fractures. Osteoporos Int. 2008; 19(8):1119-1123.
  75. Rostand S: ‘Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences’; Hypertension 30(2):150–156, 1997.
  76. Schleithoff SS et al: ‘Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure; a double-blind, randomized, placebo-controlled trial’; Am. J. Clin .Nutr. 83(4):754–759, 2006.
  77. Semba RD, Houston DK et al., Relationship of 25-hydroxyvitamin D with all-cause and cardiovascular disease mortality in older community dwelling adults Eur J clin nutr 2010 64:203-209.
  78. Shils ME et al: ‘Modern nutrition in health and disease, 8th ed.’; 308–325, Lea and Febiger, Philadelphia (VS), 1142.
  79. Schleithoff S et al: ‘Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind randomized placebo-controlled trial’; 82(4), 2006.
  80. Smith H, Anderson F, Raphael H, Maslin P, Crozier S, Cooper C. Effect of annual intramuscular vitamin D on fracture risk in elderly men and women: a population-based, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(12):1852-1857.
  81. Tang B, Eslick G, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitaminDsupplementation to prevent fractures and boneloss in people aged 50 years and older: ameta-analysis.
  82. Lancet. 2007;370(9588):657-666.
  83. Thien R, Baier K, Peter Pietschmann, Meinrad Peterlik, ,Martin Willheim, MD Interactions of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 with IL-12 and IL-4 on cytokine expression of human T lymphocytes The Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 116, Issue 3 , Pages 683-689, September 2005.
  84. Tsoukas C et al: ‘1, 25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone’; Science 224(4656):1438–1440, 1984.
  85. Venning G: ‘Recent developments in vitamin D deficiency and muscle weakness among elderly people’; BMJ Publishing Group Ltd. 330:524–526, 2005.
  86. Vieth R: ‘Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety 1 2’; Am. J. Clin. Nutr. 69(5):842–856, 1999.
  87. Vieth R et al: ‘The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective’; Am. J. Clin. Nutr. 85(3):649–650, 2007.
  88. Viljakainen H et al: ‘How Much Vitamin D3 Do the Elderly Need?’; J. Am. Coll. Nutr. 25(5):429, 2006. Visser M et al: ‘Low serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D in older persons and the risk of nursing home admission’; Am. J. Clin. Nutr. 84(3):616–622, 2006.
  89. Wang T et al: ‘Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease’; Circulation 117(4):503, 2008.
  90. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. Systematic review: Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events. Ann Intern Med. 2010 Mar 2;152(5):315-23. Review. PubMed PMID: 20194238.
  91. Weisberg P et al: ‘Nutritional rickets among children in the United States: review of cases reported between 1986 and 2003’; Am. J. Clin. Nutr. 80(6 Suppl):1697S, 2004.
  92. Whiting S, Calvo M: ‘Dietary recommendations to meet both endocrine and autocrine needs of Vitamin D’; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 97(1-2):7–12, 2005.
  93. Wielders JP et al: ‘Ernstige vitamine D deficiëntie bij ruim de helft van de niet-westerse allochtone zwangeren en hun pasgeborenen’; Ned. Tijdschr. Geneesk. 150:495–499, 2006.
  94. Wolpowitz D, Gilchrest B: ‘The vitamin D questions: how much do you need and how should you get it?’; J. Am. Acad. Dermatol. 54(2):301–317, 2006.
  95. Zittermann A: ‘Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence?’; Br. J. of Nutr. 89(5):552–572, 2007.
  96. Zittermann A, Koerfer R: ‘Vitamin D in the prevention and treatment of coronary heart disease’; Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 11:752–757, 2008.
  97. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: National Academy Press, 1999. Available at: http://books.nap.edu/books/0309063507/html/index.html.
  98. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.
  99. Arnas LAG, Heaney RP, Hollis BW. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans (abstract OR22-2). The Endocrine Society 86th Annual Meeting, June 16-19, New Orleans, LA.
  100. Trang HM, Cole DE, Rubin LA, et al. Evidence that vitamin D3 increases serum 25-hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2. Am J Clin Nutr 1998;68:854-8. 
  101. Armas LA, Hollis BW, Heaney RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5387-91.
  102. Houghton LA, Vieth R. The case against ergocalciferol (vitamin D2) as a vitamin supplement. Am J Clin Nutr 2006;84:694-7.
  103. Prevention and treatment of vitamin D deficiency. Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter 2008;24(3):240311.
  104. Holick MF, Siris ES, Binkley N, et al. Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3215-24.
  105. Janssen HC, Samson MM, Verhaar HJ. Vitamin D deficiency, muscle function, and falls in elderly people. Am J Clin Nutr 2002;75:611-5.
  106. Coburn JW. An update on vitamin D as related to nephrology practice: 2003. Kidney Int Suppl 2003;64(87):S125-30.
  107. Bischoff-Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, et al. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age. J Bone Miner Res 2004;19:265-9. 
  108. Hanley DA, Davison KS. Vitamin D insufficiency in North America. J Nutr 2005;135:332-7.
  109. Sharma OP. Hypercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curr Opin Pulm Med 2000;6:442-7.
  110. Diamond TH, Ho KW, Rohl PG, Meerkin M. Annual intramuscular injection of a megadose of cholecalciferol for treatment of vitamin D deficiency: efficacy and safety data. Med J Aust 2005;183:10-2.
  111. Cava RC, Javier AN. Vitamin D deficiency [editorial]. N Engl J Med 2007;357:1981.
  112. Vitamin D dosing: an update. Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter 2010;26(7):260707.
  113. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997;337:670-6.
  114. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992;327:1637-42.
  115. Minne HW, Pfeifer M, Begerow B, et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces falls in elderly women via improvement of body sway and normalization of blood pressure: a prospective, randomized, and double-blind study. Abstracts World Congress on Osteoporosis 2000.
  116. Chapuy MC, Pamphile R, Paris E, et al. Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporos Int 2002;13:257-64.
  117. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785-95.
  118. National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Universal Recommendations for All Patients. Available at: http://www.nof.org/physguide/univeral_recommendations.htm#adequate. (Accessed 14 May 2005).
  119. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: a pragmatic population-based 3-year intervention study. J Bone Miner Res 2004;19:370-8.
  120. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257-64.
  121. Boonen S, Body JJ, Boutsen Y, et al. Evidence-based guidelines for the treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int 2005;16:239-54.
  122. Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23:560-9.
  123. Meyer H, Smedshaug GB, Kvaavik E, et al. Can vitamin D supplementation reduce the risk fracture in the elderly? A randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2002;17:709-15.
  124. Kyriakidou-Himonas M, Aloia JF, Yeh JK. Vitamin D supplementation in postmenopausal black women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3988-90.
  125. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, et al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004;291:1999-2006.
  126. Flicker L, Mead K, MacInnis RJ, et al. Serum vitamin D and falls in older women in residential care in Australia. J Am Geriatr Soc 2003;51:1533-8.
  127. Dhesi JK, Moniz C, Close JC, et al. A rationale for vitamin D prescribing in a falls clinic population. Age Ageing 2002;31:267-71.
  128. Bischoff HA, Stahelin HB, Dick W, et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2003;18:343-51.
  129. Bischoff-Ferrari HA, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of Cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2006;166:424-30.
  130. Broe KE, Chen TC, Weinberg J, et al. A higher dose of vitamin D reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J Am Geriatr Soc 2007;55:234-9.
  131. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009;169:384-90.
  132. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009;169:384-90.
  133. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Koszewski NJ. Use and indication of vitamin D and vitamin D analogues in patients with renal bone disease. Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 10:6-9.
  134. Grau MV, Baron JA, Sandler RS, et al. Vitamin D, calcium supplementation, and colorectal adenomas: results of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:1765-7.
  135. Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Prospective study of serum vitamin D and cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 2007;99:1594-602.
  136. Chlebowski RT, Johnson KC, Kooperberg C, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007;100:1581-91.
  137. Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:708-11.
  138. Lin J, Manson JE, Lee IM, et al. Intakes of calcium and vitamin D and breast cancer risk in women. Arch Intern Med 2007;167:1050-9.
  139. Cho E, Smith-Warner SA, Spiegelman D, et al. Dairy foods, calcium, and colorectal cancer: a pooled analysis of 10 cohort studies. J Natl Cancer Inst 2004;96:1015-22.
  140. Weingarten MA, Zalmanovici A, Yaphe J. Dietary calcium supplementation for preventing colorectal cancer and adenomatous polyps. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD003548.
  141. Baron JA, Beach M, Mandel JS, et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. Calcium Polyp Prev Study Group. N Engl J Med 1999;340:101-7.
  142. Baron JA, Tosteson TD, Wargovich MJ, et al. Calcium supplementation and rectal mucosal proliferation: a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 1995;87:1303-7.
  143. White E, Shannon JS, Patterson RE. Relationship between vitamin and calcium supplement use and colon cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:769-74.
  144. Terry P, Baron JA, Bergkvist L, et al. Dietary calcium and vitamin D intake and risk of colorectal cancer: a prospective cohort study in women. Nutr Cancer 2002;43:39-46.
  145. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, et al. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl Cancer Inst 2006;98:451-9.
  146. Gross MD. Vitamin D and calcium in the prevention of prostate and colon cancer: new approaches for the identification of needs. J Nutr 2005;135:326-31.
  147. John EM, Schwartz GG, Koo J, et al. Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate cancer. Cancer Res 2005; 65:5470-9.
  148. Gorham ED, Garland CF, Garland FC, et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention. a quantitative meta analysis. Am J Prev Med 2007;32:210-6.
  149. Prince RL, Glendenning P. 8: Disorders of bone and mineral other than osteoporosis. Med J Aust 2004;180:354-9.
  150. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008;117;503-11.
  151. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men. Arch Intern Med 2008;168:1174-80.
  152. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008;168:1340-49.
  153. Linhartova K, Veselka J, Sterbakova G, et al. Parathyroid hormone and vitamin D levels are independently associated with calcific aortic stenosis. Circ J 2008;72:245-50.
  154. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G, et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006;83:754-9.
  155. Symons C, Fortune F, Greenbaum RA, Dandona P. Cardiac hypertrophy, hypertrophic cardiomyopathy, and hyperparathyroidism-an association. Br Heart J 1985;54:539-42.
  156. Saleh FN, Schirmer H, Sundsfjord J, Jorde R. Parathyroid hormone and left ventricular hypertrophy. Eur Heart J 2003;24:2054-60
  157. Martins D, Wolf M, Pan D, et al. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States. Arch Intern Med 2007;167:1159-65.
  158. Urashima M, Segawa T, Okazaki M, et al. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am J Clin Nutr 2010;91:1255-60.
  159. Herr C, Greulich T, Koczulla R, et al. The role of vitamin D in pulmonary disease: COPD, asthma, infection, and cancer. Respir Res 2011;12:31.
  160. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009;169:384-90.
  161. Majak P, Olszowiec-Chlebna M, Smejda K, Stelmach I. Vitamin D supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggered by acute respiratory infection. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1294-6. 
  162. Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, et al. Asthma, allergy, and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy 2012;67:10-7.
  163. Black PN, Scragg R. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin D and pulmonary function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Chest 2005;128:3792-8.
  164. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, et al. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:72-7.
  165. Caan B, Neuhouser M, Aragaki A, et al. Calcium plus vitamin d supplementation and the risk of postmenopausal weight gain. Arch Intern Med 2007;167:893-902.
  166. Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 2000;343:1863-75.
  167. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin d and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2017-29.
  168. Harris SS. Vitamin D in type I diabetes prevention. J Nutr 2005;135:323-5.
  169. Rouillard S, Lane NE. Hepatic osteodystrophy. Hepatology 2001;33:301-7.
  170. Hypponen E, Laara E, Reunanen A, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500-3.
  171. DiMeglio LA, White KE, Econs MJ. Disorders of phosphate metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:591-609.
  172. Prabhala A, Garg R, Dandona P. Severe myopathy associated with vitamin D deficiency in western New York. Arch Intern Med 2000; 160:1199–203. 
  173. Lee P, Greenfield JR, Campbell LV. Vitamin D insufficiency-a novel mechanism of statin-induced myalgia? Clin Endocrinol Published online October 16, 2008:doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03448.x.
  174. Ahmed W, Khan N, Glueck CJ, et al. Low serum 25 (OH) vitamin D levels (<32 ng/mL) are associated with reversible myositis-myalgia in statin-treated patients. Transl Res 2009;153:11-6.
  175. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Institute of Medicine, November 30, 2010. Available at: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2010/Dietary-Reference-I....
  176. Gesensway D. Vitamin D. Ann Int Med 2000;133:318
  177. Holick MF. Sunlight and vitamin D: both good for cardiovascular health. J Gen Intern Med 2002;17:733-5. 
  178. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2004;80(6 Suppl):1678S-88S.
  179. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354:669-83
  180. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005;16:713-6.
  181. Boonen S, Lips P, Bouillon R, et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1415-23.
  182. New 2010 Vitamin D Recommendations. Osteoporosis Canada, July 2010. Available at: http://www.osteoporosis.ca/index.php/ci_id/5536/la_id/1.htm.
  183. National Osteoporosis Foundation. Vitamin D and bone health. Available at: www.nof.org/aboutosteoporosis/prevention/vitamind. (Accessed 11 February 2008).
  184. North American Menopause Society. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2006;13:340-67.
  185. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr 1999;69:842-56.
  186. Koutkia P, Chen TC, Holick MF. Vitamin D intoxication associated with an over-the-counter supplement. N Engl J Med 2001;345:66-7
  187. Seyrek N, Balal M, Karayaylali I, et al. Which parameter is more influential on the development of arteriosclerosis in hemodialysis patients? Ren Fail 2003;25:1011-8.
  188. Moon J. The role of vitamin D in toxic metal absorption. J Am Coll Nutr 1142;13:559-64.
  189. Hardwick LL, Jones MR, Brautbar N, Lee DBN. Magnesium absorption: mechanisms and the influence of vitamin D, calcium and phosphate. J Nutr 1991;121:13-23.
  190. Fukumoto S, Matsumoto T, Tanaka Y, et al. Renal magnesium wasting in a paitient with short bowel syndrome and magnesium deficiency: effect of 1alpha-hydroxyvitamin D3 treatment. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:1301-4. 
  191. Bar-Or D, Yoel G. Calcium and calciferol antagonize effect of verapamil in atrial fibrillation. Br Med J 1981;282:1585-6
  192. Tatro DS, ed. Drug Interactions Facts. Facts and Comparisons Inc., St. Louis, MO. 1999.
  193. Thiazide diuretics and the risk of osteoporosis. Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter 2003;19(11):191105.
  194. Matsuoka LY, Ide L, Wortsman J, et al. Suncreens suppress cutaneous vitamin D3 synthesis. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1165-8
  195. Matsuoka LY, Wortsman J, Hanifan N, Holick MF. Chronic suncreen use decreases circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. Arch Dermatol 1988;124:1802-4.
  196. Prystowsky JH. Photoprotection and the vitamin D status of the elderly. Arch Dermatol 1988;124:1844-8
  197. Holick MF. Sunlight "D"ilemma: risk of skin cancer or bone disease and muscle weakness. Lancet 2001;357:4-6.
  198. Reichrath J. Protecting against adverse effects of sun protection. J Am Acad Dermatol 2003;49:1204-6.
  199. Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004;62:60-5. 
  200. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006;296:2832-8.
  201. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85:1586-91.
  202. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006;354:684-96.
  203. Bertone-Johnson ER, Hankinson SE, Bendich A, et al. Calcium and vitamin D intake and risk of incident premenstrual syndrome. Arch Intern Med 2005;165:1246-52.
  204. Khajehei M, Abdali K, Parsanezhad ME, Tabatabaee HR. Effect of treatment with dydrogesterone or calcium plus vitamin D on the severity of premenstrual syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2009;105:158-61.
  205. Bertone-Johnson ER, Hankinson SE, Bendich A, et al. Calcium and vitamin D intake and risk of incident premenstrual syndrome. Arch Intern Med 2005;165:1246-52.
  206. Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004;62:60-5. 
  207. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Institute of Medicine, November 30, 2010. Available at: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2010/Dietary-Reference-I....
  208. Wagner CL, Greer FR. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics 2008;122:1142-52.
  209. Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr 2003;22:142-6.
  210. Osteoporosis Society of Canada, Scientific Advisory Council. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002;167(10 Suppl):S1-34.
  211. Canadian Cancer Society Announces Vitamin D Recommendation. Canadian Cancer Society Press Release, June 8, 2007. Available at: www.cancer.ca (Accessed 13 June 2007).
  212. Gough H, Goggin T, Bissessar A, et al. A comparative study of the relative influence of different anticonvulsant drugs, UV exposure and diet on vitamin D and calcium metabolism in out-patients with epilepsy. Quart J Med 1986;59:569-77.
  213. Hoikka V, Alhava EM, Karjalainen P, et al. Carbamazepine and bone mineral metabolism. Acta Neurol Scand 1984;70:77-80.
  214. Rajantie J, Lamberg-Allardt C, Wilska M. Does carbamazepine treatment lead to a need of extra vitamin D in some mentally retarded children? Acta Paediatr Scand 1984;73:325-8.
  215. Collins N, Maher J, Cole M, et al. A prospective study to evaluate the dose of vitamin D required to correct low 25-hydroxyvitamin D levels, calcium, and alkaline phosphatase in patients at risk of developing antiepileptic drug-induced osteomalacia. Q J Med 1991;78:113-22.
  216. Knodel LC, Talbert RL. Adverse effects of hypolipidaemic drugs. Med Toxicol 1987;2:10-32.
  217. Compston JE, Horton LW. Oral 25-hydroxyvitamin D3 in treatment of osteomalacia associated with ileal resection and cholestyramine therapy. Gastroenterology 1978;74:900-2.
  218. Compston JE, Thompson RP. Intestinal absorption of 25-hydroxyvitamin D and osteomalacia in primary biliary cirrhosis. Lancet 1977;1:721-4.
  219. Heaton KW, Lever JV, Barnard RE. Osteomalacia associated with cholestyramine therapy for post-ileectomy diarrhea. Gastroenterology 1972;62:642-6.
  220. Schwarz KB, Goldstein PD, Witztum JL, et al. Fat-soluble vitamin concentrations in hypercholestrolemic children treated with colestipol. Pediatrics 1980;65:243-50.
  221. Tonstad S, Silverstein M, Aksnes L, Ose L. Low dose colestipol in adolescents with familial hypercholesterolemia. Arch Dis Child 1996;74:157-60.
  222. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Arthritis Rheum 1996;39:1791-801.
  223. Roche, Inc. Xenical package insert. Nutley, NJ. May 1999.
  224. McDuffie JR, Calis KA, Booth SL, et al. Effects of orlistat on fat-soluble vitamins in obese adolescents. Pharmacotherapy 2002;22:814-22.
  225. Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat. JAMA 1999;281:235-42.
  226. Williams SE, Wardman AG, Taylor GA, et al. Long term study of the effect of rifampicin and isoniazid on vitamin D metabolism. Tubercle 1985;66:49-54.
  227. Kovacs CS, Jones G, Yendt ER. Primary hyperparathyroidism masked by antituberculous therapy-induced vitamin D deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41:831-8.
  228. Perry W, Erooga MA, Brown J, Stamp TC. Calcium metabolism during rifampicin and isoniazid therapy for tuberculosis. J R Soc Med 1982;75:533-6.
  229. Shah SC, Sharma RK, Hemangini, Chitle AR. Rifampicin induced osteomalacia. Tubercle 1981;62:207-9.

Gerelateerde aandoeningen

Aandoening Dagdosering*
Antibiotica gebruik 1 x daags 25 µg
Autisme 1 x daags 25 µg
Coeliakie 1 x daags 25 µg
Colitis Ulcerosa 3 x daags 25 µg (1000 iE)
Depressie 2 x daags 25 μg
Epicondylitis 1 x daags 25 µg
Fibromyalgie 2 x daags 25 µg
Griep 1 x daags 25 µg
Immuniteit 1 x daags 25 µg
Lupus Erythematodes 1 x daags 25 µg
Metabool Syndroom 1 x daags 25 µg
Multiple Sclerose 1 x daags 25 µg
Neuralgie 1 x daags 25 µg
Osteoporose 2 x daags 25 µg
Pre Menstrueel Syndroom 1 x daags 25 µg
Psoriasis 2 x daags 25 µg
Syndroom van Sjögren 1 x daags 25 µg
Verzwakte Immuniteit 1 x daags 25 µg
Ziekte van Crohn 3 x daags 15 µg (600 iE)
Ziekte van Parkinson 1 x daags 25 µg
Ziekte van Pfeiffer 2 x daags 25 µg
Ziekte van Raynaud 1 x daags 25 µg