DPP-IV enzym

Wat is DPP-IV enzym?

Het DPPIV enzym is een proteolytisch enzym met vele functies. Het DPP-IV wordt normaliter door de cellen van de darm villi, in de pancreas, de epitheelcellen en via microbiële aanmaak in bacteriën of schimmels geproduceerd ^{(1, 2)}. Een klein deel circuleert vrij in de bloedbaan en een ander deel bevindt zich in speeksel ⁽³⁾. DPP-IV is essentieel voor de volledige afbraak van proline bevattende voedingseiwitten zoals gluten en caseïne. Het werkt voornamelijk op de afbraak van exorfinen. Hierdoor wordt het endorfinesysteem beschermd tegen de opioïde belasting die ontstaat door het nuttigen van voeding dat rijk is aan exorfinen. Exorfinen zijn stoffen die zitten in voeding zoals brood, pasta, melk, spinazie, soja en paddenstoelen. Bij een te grote inname van deze voedingsstoffen, en een te grote toxine belasting en door een tekort aan DPP-IV enzym activiteit kan na verloop van tijd het lichaam de exorfinen onvoldoende afbreken en ontstaat er een endorfine resistentie. Hierdoor wordt de functies van dopamine, insuline, cortisol en de immuun cellen verstoord.

Werking

DPPIV wordt normaliter door de cellen van de darm villi geproduceerd en is essentieel voor de volledige afbraak van proline bevattende voedingseiwitten zoals gluten en caseïne. Deze allergene eiwitten zijn zeer resistent voor hydrolyse door andere proteolytische enzymen en zijn betrokken bij een aantal ernstige ongewenste voedsel reacties, waaronder de problemen in het darmgebied zoals van coeliakie. Alle van de giftige en immunogeen peptide sequenties van gliadine bevatten proline. Deze prolyl eiwitten treden op als exorfinen, opioïde receptor agonisten en verstoren de neurotransmitter systemen bij mensen. Het enzym DPP-IV of Dipeptyl-peptidase IV breekt de exorfinen af via hun proteolytische werkzaamheid. DPP-IV is een enzym dat zich bevindt op de epitheelwand van de darm. Het enzym is essentieel voor de volledige vertering van proline-bevattende eiwitten van dierlijke en plantaardige bron zoals o.a. casomorphinen en glutenmorphinen ^{(4, 5, 6)}. Dit zijn morfine achtige stoffen uit voeding zoals gluten, caseïne maar ook uit spinazie en soja. Hiermee beschermt het DPP-IV enzym het endorfinesysteem. Het DPP-IV enzym is een belangrijk enzym om een correcte permeabiliteit van de darmwand te behouden waardoor een lekkende darm wordt voorkomen. Het enzym wordt door het lichaam zelf aangemaakt. Het DPP-IV enzym behoort tot de zeldzame categorie van de multifunctionele enzymen en heeft meer dan 60 functies. Bij mensen met een verminderde werking van het DPP-IV enzym worden de exorfinen niet goed afgebroken en komen ongewenste stoffen de bloedbaan in. Hierdoor ontstaat een tijdelijke toename van endorfine en dopamine waarna ze juist de werking van deze endorfine weer blokkeren. Hierdoor ontstaat een grote behoefte om weer wat lekkers te eten om de endorfine en dopamine op peil te kunnen houden. De vicieuze cirkel is rond. Mensen met een probleem in de aanmaak van DPP-IV gaan meer en meer exorfine bevattend voedsel consumeren. Hierdoor kan een eetverslaving ontstaan of een chronische aandoening zoals diabetes type 2, ADD/ADHD, autisme of zelfs borderline ^{(7, 8, 9, 10).}

Een andere verstoring in het endorfinesysteem kan zijn door dynorfine. Dynorfine is een opioïde die KOR receptoren van het endorfinesysteem activeert. Deze KOR receptoren remmen twee andere receptoren (de MOR en DOR) van het endorfinesysteem. Dynorfine wordt geactiveerd door exorfinen uit voeding, het gebruik van middelen die dopamine stimuleren zoals Ritalin en Levodopa, chronische stress, roken, alcohol en drugs ^{(11, 12, 13, 14)}. Dynorfine remt de aanmaak van DPP-IV en dopamine. Het remt ook BDNF welke de hersenen beschermt tegen neurodegeneratie zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.

Een overmaat aan maagzuur kan ook te maken hebben met een overbelasting van melk-exorfinen. Het is interessant te zien dat intestinale DPP-IV activiteit abnormaal laag is bij kinderen en volwassenen met coeliakie. Bovendien worden bij personen met Autisme en ADHD gezien dat zij eigenlijk antilichamen tegen DPP-IV produceren! Suppletie met DPP-IV kan dus waardevol zijn voor het verminderen van de waarden van pathogene prolyl peptiden in het darmkanaal. Een proteolytische enzymen mix afkomstig van schimmelfermentatie van Aspergillus oryzae en Aspergillus melleus heeft een goede een DPP-IV activiteit. Dit wordt gebruikt om de allergene eiwitten zoals gluten (tarwe, rogge, gerst) en caseïne (melk en zuivelproducten) te helpen afbreken.

Werkingsmechanisme

DPP-IV is een afkorting van Dipeptidyl peptidase IV en behoort tot de exopeptidase klasse van proteolytische enzymen. Deze stoffen splitsen zowel N- als C terminus aminozuur residuen van eiwitten. De C-Terminus bestaat uit een aminozuur met een ongebonden carboxylgroep. De N-Terminus heeft een ongebonden aminogroep en zit aan de andere kant van de peptide ketting. De DPP-IV heeft het vermogen om de peptine binding te splitsen dat nog voor de laatste proline zit waardoor proline bevattende dipeptiden kan worden vrijgemaakt van de plypeptide ketens. Hierdoor is het één van de weinige enzymen die het verteren van proline-rijke eiwitten mogelijk maakt.

Onderzoek TNO

TNO Nutrition and Food Research in Zeist heeft een onderzoek uitgevoerd om de efficiëntie van de werking van de fungal verteringsenzymen aan te tonen. Voor dit doel hebben zij gebruik gemaakt van een computer gecontroleerde Gastro Intestinaal model (TIM). Dit model is een uniek gepatenteerd model dat door TNO is ontwikkeld. Door het gebruik van deze technologie wordt de absorptie en vertering van voeding in de maag en dunne darm nagebootst. Ze hebben gebruik gemaakt van twee soorten omstandigheden: 1. Verminderde spijsvertering (70% minder maag- en darmsecreties) en 2. Perfecte vertering conditie. De resultaten uit dit onderzoek tonen aan dat de spijsverteringsenzymen gewonnen uit de schimmels van de Aspergillus oryzae en Aspergillus melleus (DPP-IV Ultimate) de vertering van de eiwitten en koolhydraten in de lumen van de dunne darm en biologische beschikbaarheid verbeteren zowel bij een verminderde spijsvertering als bij een gezonde spijsvertering. De enzymen van dit supplement overleven de zuurgraad van de maag en doen het werk in de dunne darm daar waar andere enzymen inactief zou zijn. Daarom wordt er geen coating gebruikt voor maagzuurresistentie aangezien dat alleen maar schadelijk zou zijn. Uit dit onderzoek blijkt dat niet alleen mensen met een slechte spijsvertering baat kunnen hebben maar dat ook mensen met een gezonde spijsvertering kunnen profiteren van deze spijsverteringsenzymen. Vooral bij het nuttigen van brood, melk en soja.

Andere studies ondersteunen het belang van DPP-IV

Studies in vitro tonen aan dat het DPP-IV enzym de immunodominante, proline-bevattende epitoop van gliadine efficiënt vermindert. Dit is de primaire allergene eiwit van gluten. Het is ook aangetoond dat DPP-IV de meeste afbrekende activiteit heeft van de gluten- en caseïne dan van andere proteolytische enzymen. Onderzoek naar het gebruik van suppletie van DPP-IV bij mensen is nog beperkt, maar een klinisch onderzoek onderzocht de effecten van een DPP-IV combinatie activiteit in een groep van 22 kinderen en jongeren volwassenen met ASS. Uit deze trial kwam naar voren dat in de meeste parameters met inbegrip van aandacht, begrip, spijsvertering, ogen contact, hyperactiviteit, stemming, dwangmatige herhaling, slaap, socialisatie, en spraak een duidelijke verbetering te zien was na het gebruik van 12 weken suppletie met DPP-IV enzym activiteit.

Een groeiende hoeveelheid bewijs suggereert dus dat het DPP-IV enzym van substantieel voordeel kan zijn voor het beheer van de spijsvertering en dat de neuro symptomen geassocieerd zijn met reactiviteit van gluten, caseïne en andere allergenen en neuro-actieve voedingseiwitten.

Functie DPP-IV

De functies van de activiteit van het DPP-IV enzym worden hieronder besproken:

Exorfine afbreken
Exorfinen zijn stoffen met een opioïde werking zoals morfine. He komt uit voeding zoals gluten, melk, soja, spinazie en paddenstoelen. Ze worden afgebroken door onze DPP-IV activiteit in de darmen. Wanneer onvoldoende wordt afgebroken dan gaan ze zich manifesteren als valse neurotransmitters. Het zijn MOR-agonisten en kunnen endorfine receptoren activeren en daarmee het dopamine beloningssysteem stimuleren ^{(15, 16)}. Dit geeft een kortdurend goed gevoel maar wel met als gevolg dat op den duur een ongevoeligheid ontstaat van endorfine, insuline, dopamine en cortisol ^{(17, 18)}. Dit kan diabetes type 1 en 2, overgewicht, stress-stoornissen, en depressies tot gevolg hebben. Want door de belasting wordt het endorfine resistent.

Endorfine
Endorfine is een stof die aansturing geeft aan o.a. dopamine, insuline en cortisol. Het DPP=IV enzym reguleert op zijn beurt de hoeveelheid beschikbare endorfine in de hersenen ⁽¹⁹⁾. Dit onderzoek is belangrijk geweest aangezien endorfine en insuline de belangrijkste stimulatoren zijn van het dopamine beloningsysteem ^{(19, 20)}. Dit is de verklaring waarom DPP-IV een centrale rol speelt in diverse psychische stoornissen. Stoffen die het DPP-IV activiteit enorm verstoren zijn smaakversterkers. Een onderzoek met ratten toonde aan dat de aanmaak van endorfine wel tot 70% kan verminderen door monosodium glutamate waardoor er minder dopamine vrijkomt ^{(21, 22, 23)}.

Dopamine
Het DPP-IV enzym beschermt het endorfinesysteem tegen de overbelasting van exorfinen uit voeding zoals eerder beschreven ^{(4, 21, 24, 25)}. Wanneer er een overbelasting ontstaat van in eerste instantie een toename van de endorfine die niet verwerkt kan worden blokkeren de genen de cel-ingang door het verminderen van de beschikbare receptoren. De signaalstoffen nemen dan af en worden zodoende resistent of ongevoelig. Het begon allemaal in 1978 toen onderzoekers ontdekten dat na toedienen van endorfine en morfine een dopamine toename tot gevolg had ⁽²⁶⁾. Uit een later onderzoek bleek dat de hoeveelheid dopamine afhankelijk is van zowel het aantal als de kwaliteit van de endorfine receptoren ⁽²⁷⁾. Meer onderzoeken volgden en uiteindelijk heeft men de verschillende endorfine receptoren met dopamine remmende of stimulerende activiteit in kaart gebracht en werd aangetoond dat de hoeveelheid endorfine wordt gereguleerd door het DPP-IV enzym ^{(28, 29)}. De werking van het OPRMI gen vermindert door over stimulatie van endorfine door exorfine zo bleek uit epigenetisch onderzoek bij dieren ⁽³⁰⁾. De genetische aanmaak van de endorfine-receptoren waren ook vermindert ⁽³¹⁾.

Serotonine
Bij een overvloed aan exorfinen worden de serotonine receptoren geblokkeerd ⁽⁴⁾. Antidepressiva zijn actief op serotonine receptoren en dit zou weleens kunnen verklaren waarom antidepressiva vaak niet beter werken dan een placebo ^{(31, 32, 33)}. Antidepressiva blokkeren de werking van dopamine. Er wordt vaak een combinatie gegeven van antidepressiva en methylfenidaat aan mensen met ADD/ADHD en werkt vaak contraproductief. Mensen met een endorfine probleem kunnen niet goed geholpen worden met antidepressiva ^{(34, 35, 36)}.

Veiligheid

DPP-IV activiteit in supplementen

Helaas creëren sommige bedrijven verwarring in de hoofden van de consumenten en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg door de hoeveelheid DPP-IV te kwantificeren in hun producten met potentie units die niet gelden voor DPP-IV activiteit. Over DPP-IV activiteit willen wij graag de verwarring opruimen op het gebied van enzymformulering rond de beoordeling van de activiteit van DPP-IV. Momenteel zijn er nog geen wetenschappelijk aanvaarde potentie eenheden die DPP-IV activiteit beschrijven. Er zijn testmethoden ontwikkeld die het type prolyl peptide hydrolyse die door DPP-IV bereikt worden kan meten, maar deze tests zijn nog niet opgenomen in de lijst van elke officiële compendium van enzym analyses zoals de Food Chemicals Codex (FCC).

Sommige fabrikanten drukken de DPP-IV activiteit uit in HUT (hemoglobine eenheid op de tyrosine basis). Dit is een verkeerde toepassing van een DPP-IV activiteit. HUT is namelijk een enzymactiviteit van proteolytische enzymen dat wordt uitgedrukt in HUT wat betekent: Hemoglobine Unit; enzymatische hyrolyse van gedenatureerd hemoglobine. HUT-eenheden zeggen niets over de specifieke hydrolyse van peptiden of prolyl DPP-IV activiteit.
In feite is het mogelijk om een protease / peptidase product met uitzonderlijk hoge HUT-eenheden op de markt te brengen met geen DPP-IV activiteit dan ook. Uitzonderlijk hoge HUT activiteit alleen zegt dus niets over de DPP-IV activiteit.
Een mix van 3 proteolytische enzymen afkomstig van schimmelfermentatie van Aspergillus oryzae en Aspergillus melleus kunnen de prolyl peptiden splitsen en hebben zo het vermogen om met een DPP-IV activiteit zijn werk te doen in het splitsen van gluten en caseïne. De combinatie van de verschillende protease ondersteunen de eiwitvertering zelfs de moeilijk te verteren eiwitten zoals gluten en caseïne. Een combinatie met een gestandaardiseerd DPP-IV activiteit is een uitstekende manier om de prolinebindingen te splijten zodat gluten, caseïne en andere eiwitten beter verteerd kan worden. De mix van deze enzymen kent nog twee andere belangrijke eenheden. De HUT activiteit bezit het vermogen om eiwitten onder zure omstandigheden af te breken (pH 4.7). Deze pH waarde is vergelijkbaar bij een volle maag en de andere proteolytische enzymen heeft AP activiteit welke het vermogen heeft om de aminozuren vrij te maken. Tezamen vormen zij een krachtige mix van proteolytische enzymen met het vermogen om moeilijk te verteren eiwitten zoals gluten en caseïne af te breken en beschikbaar te maken als vrije aminozuren.

DPP-IV antistoffen

Door een infectie met bijvoorbeeld streptokokken of door gebruik van streptokinase kunnen zich antistoffen vormen tegen het DPP-IV. Infecties zoals hersenvliesontsteking, middenoorontsteking, acute reuma, reumatoïde artritis, roodvonk, sinusitis of angina kunnen tijdelijk antistoffen vormen tegen DPP-IV ^{(100, 101)}. Vrouwen kunnen de bijgedragen streptokokken doorgeven aan hun kindje. Antistoffen tegen DPP-IV kan ook ontstaan door gliadine, in gluten ⁽¹⁰²⁾.

Mutatie in het DPP-IV gen

De aanmaak van het enzym wordt gereguleerd door het DPP-IV gen. Door een mutatie in het DPP-IV-gen zijn er mensen die bijna geen normale hoeveelheid DPP-IV meer kunnen aanmaken ⁽¹⁰⁴⁾.

Levels van aanmaak DPP-IV

Bijwerkingen

Bij het gebruik van DPP-IV ontstaat een versnelde afbraak van exorfinen waardoor in uitzonderlijke gevallen ontwenningsverschijnselen en een verandering van de darmflora kan ontstaan. De verschijnselen verschillen van persoon tot persoon.

Interacties

Interacties met medicijnen

Medicijnen zoals statines (cholesterol verlagers), chemotherapie, glucocorticoïden hebben een remmende werking op de activiteit van DPP-IV ^{(105, 106)}.

Niet gebruiken bij DPP-IV remmers voor de behandeling van diabetes type 2. DPP-IV remmers welke nog weleens gegeven worden bij diabetes verhogen de kans op psychose en andere verstoringen die te maken hebben met het dopamine niveau zoals verslaving of gewelddadig gedrag ⁽¹⁷⁸⁾. Andere DPP-IV remmers zijn: Antibiotica en Efedrine (in hoestdranken) ^{(107, 108)}.

Remmende factoren met voedingssupplementen en kruiden

Eén van de voedingssupplementen die als DPP-IV remmer werkt is Chitosan ⁽¹⁰⁹⁾. Chitosan wordt wel verkocht als supplement om af te vallen omdat het de vetopname verhindert. Chitosan is een sterke DPP-IV en vermindert de activiteit met 80%. Verder wordt afgeraden om extracten van Oryza sativa, Scoparia en Berberine samen met DPP-IV in te nemen⁽¹¹⁰⁾.  Houdt daarom minimaal 8 uur tussen het innemen van DPP4 en genoemde kruiden⁽¹¹⁰⁾. Andere voedingsstoffen die het DPP-IV remmen zijn geconcentreerde polyfenolen zoals resveratrol, luteoline en andere flavonen.

DPP-IV remmende factoren

Er zijn vele remmende factoren die een rolspelen bij de aanmaak en activiteit van DPP-IV. Dit zijn in de eerste plaats insecticiden en pesticiden in ons milieu ^{(111, 112)}. In de vaccins zitten kwikverbindingen die zeer inwerken op de DPP-IV, dus ook de kwik in vis en de vaccins tegen baarmoederhalskanker ⁽¹⁰⁴⁾. En natuurlijk de eerder genoemde exorfinen uit voeding en dan voornamelijk de casomorphine uit koemelk die de werking van het DPP-IV enzym uitschakelt. Een andere factor die een rol speelt is stress (zie werking: dynorfine).

Dosering

De standaarddosering bij volwassenen wordt gebruikt 3 x daags 1 capsule een kwartiertje voor de maaltijd innemen. Bij kinderen onder 12 jaar kan de helft worden gebruikt.