Foliumzuur

Synoniem: 
5'-methyltetrahydrofolate
5'-MTHF
Acide Folique
Acido Folico
B Complex Vitamin
Dihydrofolate
Folaat
Folate
Folinic Acid
L-methylfolate
Methylfolate
Méthylfolate
Tetrahydrofolate
Tétrahydrofolate
Vitamin B9 (USA)
Vitamine B11 (Europa)

Wetenschappelijke naam

Pteroylglutamic acid; Pteroylmonoglutamic acid; Pteroylpolyglutamate.

Inleiding

Foliumzuur wordt gebruikt voor het voorkomen en behandelen van folaatdeficiëntie, megaloblastische anemie gevolg van folaat en vitamine B12 deficiëntie, megaloblastische anemie bij sikkelcelziekte, en foliumzuur deficiëntie in intestinale malabsorptie of spruw. Het wordt ook gebruikt voor het voorkomen van neurale buisdefecten, waardoor het risico op colorectale en baarmoederhalskanker vermindert en het voorkomen van miskramen. Foliumzuur wordt ook gebruikt voor hyperhomocysteïnemie, coronaire hartziekte, fragiele-X-syndroom, gingivale hyperplasie, geheugenstoornis, ziekte van Alzheimer, leeftijdsgebonden gehoorverlies, leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), vitiligo, osteoporose, rusteloze benen syndroom, slapeloosheid, depressie, perifere neuropathie, myelopathie, en AIDS. Het wordt ook gebruikt voor het verminderen lometrexol en de toxiciteit van methotrexaat; en voor het voorkomen van tekenen van veroudering, hartaanval en beroerte. Foliumzuur wordt ook gebruikt voor andere aandoeningen geassocieerd met folaat, waaronder ulceratieve colitis; leverziekte; alcoholisme; nierdialyse; en drug-geïnduceerde deficiëntie betrekking tot fenytoïne, primidon, barbituraten, orale anticonceptiva, en nitrofurantoïne. Foliumzuur wordt ook gebruikt om het parenteraal chronisch vermoeidheidssyndroom te behandelen. Uitwendig wordt foliumzuur gebruikt voor de behandeling van tandvleeshyperplasie en gingivitis. Parenteraal, intramusculair wordt foliumzuur gebruikt, subcutaan of intraveneus toegediend voor de behandeling van folaatdeficiëntie, vooral bij patiënten met malabsorptie en mensen die geen orale behandeling kunnen nemen.

Werkingsmechanisme

Foliumzuur is de algemene term die verwijst naar een verscheidenheid van chemische formules foliumzuur. Foliumzuur, of pteroylmonoglutaminezuur, is de meest gebruikte vorm in de vitaminesupplementen en verrijkte voedingsmiddelen. Foliumzuur in voeding is pteroylpolyglutamate, waarin een polyglutamaat zijketen met peptidebindingen heeft (1). Foliumzuur zit in een groot aantal voedingsmiddelen, maar het is zeer overvloedig in groene bladgroenten (2). Er zijn diverse factoren die tot een foliumzuurdeficiëntie kunnen leiden, zoals een deficiënte voeding, malabsorptie, een verhoogde behoefte, medicijngebruik, ouderdom, verhoogde verliezen en enzymdeficiëntie.

Folaat en foliumzuur wordt vaak door elkaar gebruikt. Foliumzuur is de synthetische verbinding die wordt gebruikt terwijl folaat verwijst naar de diverse tetrahydrofolaat afgeleiden die van natuur in voedsel voorkomen.

Voordat foliumzuur uit de voeding kan worden geabsorbeerd, moet polyglutamaatvorm zijketen een enzymatische deconjugatie ondergaan in de dunne darm om de absorbeerbare monoglutamaatvorm te vormen (1, 3). Folaat deconjugatie treedt maximaal op bij een pH van 6-7 (1, 3).

Nadat foliumzuur wordt geabsorbeerd, wordt het gereduceerd tot tetrahydrofolaat en er komt dan een methylatie cyclus (4). Tetrahydrofolaat wordt vervolgens omgezet in L-methylfolaat. Methyl Folaat (5-MTHF), de natuurlijke actieve vorm van foliumzuur, hoeft niet meer te worden geactiveerd zoals het geval is met niet natuurlijke foliumzuur en is daardoor vele malen beter opneembaar. Bij mensen die een bepaald enzym missen, dat foliumzuur omzet in zijn actieve vorm heeft het gebruik van de actieve vorm 5-MTHF zeker de voorkeur.

Folaat in supplementen is beter dan foliumzuur bevattende supplementen. Folaat heeft een grotere biologische beschikbaarheid dan foliumzuur. Sommige mensen hebben geen bepaalde enzymen om foliumzuur om te zetten in folaat. Tetrahydrofolaat speelt een indirecte rol in de snelheid beperkende stap van DNA-synthese. Afwijkingen in dit proces die met foliumzuur deficiëntie plaatsvinden, kan leiden tot megaloblastische anemie. Folaat vermindert de schade aan DNA en voorkomt replicatiefouten (5, 6).

Foliumzuur deficiëntie verstoort cel metabolisme, induceert cel apoptose, en verhoogt de snelheid van celdood (8). In het beenmerg, abnormale cellulaire rijping en scheuring, welke teweeg gebracht wordt door foliumzuur deficiëntie, leidt tot de ontwikkeling van abnormale rode bloedcellen precursoren, die bekend staan ​​als megaloblasten. Megaloblasten kunnen niet goed rijpen tot rode bloedcellen en velen worden gefagocyteerd door macrofagen in het beenmerg. Dit draagt bij ​​aan de ontwikkeling van megaloblastische anemie (2).

Foliumzuur is ook betrokken bij het metabolisme van homocysteïne. Lage foliumzuur niveaus worden geassocieerd met verhoogde plasma homocysteïne ​​niveaus. Hyperhomocysteïnemie is een risicofactor voor coronaire, cerebrale en perifere atherosclerose; recidiverende trombo-embolie; diepe veneuze trombose; myocardiaal infarct; en ischemische beroerte (7, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15). Lage serum folaat niveaus (minder dan 9, 9 nmol / l) en lage voedsel foliumzuurinname (minder dan 211 mcg per dag) worden ook geassocieerd met een verhoogd risico op acute coronaire gebeurtenissen en hart- en vaatziekten mortaliteit (16, 17). Een 5 micromol toename in plasma homocysteïne ​​verhoogt het risico op cerebrovasculaire aandoeningen met 50%, en het risico van coronaire hartziekten met 60% bij mannen en 80% vrouwen (18, 19). De beste voorspeller van respons op foliumzuur therapie is de basislijn homocysteïneconcentratie. Hoe hoger het homocysteïnegehalte, hoe beter de respons op foliumzuur therapie. Foliumzuur heeft weinig effect op de normale homocysteïnespiegel. Foliumzuur wordt gecombineerd met vitamine B12 en vitamine B6 om het homocysteïnegehalte te verlagen.

Genetische variaties in het enzym 5, 10- methyleentetrahydrofolaat reductase kan de effectiviteit van foliumzuur in het verminderen van homocysteïne ​​levels beïnvloeden (20). De mechanismen van de nadelige effecten van homocysteïne is niet volledig bekend, maar kan leiden tot vasculaire endotheliale cel beschadiging, verminderde endotheel afhankelijke vasodilatatie door verminderde stikstofoxide activiteit, arteriële verstijving door toegenomen oxidatie en arteriële afzetting van low-density lipoproteïnen (LDL), verhoogde bloedplaatjes hechting en activatie van de stollingscascade (9, 10, 14, 21, 22).
Homocysteïne wordt gemetaboliseerd via twee routes; remethylering of trans-sulfuration. Remethylering van homocysteïne naar methionine vereist folaat, vitamine B6 en vitamine B12 als cofactoren (10, 15, 18, 21, 23).

Het aanhechten van een methylgroep aan DNA, RNA, aminozuren, histonen en verschillende neurotransmitters wordt ook wel methylering genoemd. Methylering speelt een belangrijke rol in het behoud van fysiologische lichaamsfuncties. De methyldonor is 5-methyltetrahydrofolaat en de betrokken enzymen 5, 10-methyltetrahydrofolaat reductase (MTHFR) en 5-methyltetrahydrofolaat-homocysteine ​​methyltransferase, die vitamine B12-afhankelijk is (21, 29). Het niet goed verlopen van deze route leidt tot verhoogde nuchtere homocysteïne niveaus, en kan optreden bij mensen met folaatdeficiëntie, vitamine B12-tekort, of die homozygoot zijn voor de mutatie van het gen voor MTHFR (TT-genotype) (15, 24, 25, 26). Mutatie van het MTHFR-gen produceert een variant van het enzym dat thermolabiel, minder actief, en belemmert de vorming van 5-methyltetrahydrofolaat (23, 25). Folaat of foliumzuur supplementen verhogen de activiteit van deze route, die homocysteïne niveaus verlaagt (9, 25, 27, 28, 29, 30, 31). Trans-sulfuration homocysteïne leidt tot afbraak tot cystathionine en vervolgens tot cysteïne ​​door pyridoxine (vitamine B6) afhankelijke enzymen cystathionine-beta-synthase en cystathionine-y-synthase (10, 15, 18, 21, 29). Deze route is vooral actief na inname van een methionine belasting (dierlijke eiwitten). Tekorten van vitamine B6 (pyridoxinezuur) of cystathionine-beta-synthase tasten deze route aan, en verhogen de (post-methionine) homocysteïnespiegel (14, 24, 29). Verhoging van deze spiegel is een risicofactor voor hart- en vaatziekten, onafhankelijk van verhoogde nuchtere homocysteïne niveaus (24).

Foliumzuur is nodig voor het remethylering van homocysteïne ​​in methionine en s-adenosylmethionine (SAMe) conversie (32). Foliumzuur is ook vereist voor de methylering van tetrahydrobiopterin een essentiële cofactor voor hydroxylase enzymen betrokken bij de productie van neurotransmitters, zoals serotonine (33, 34, 38).

Alle stoffen die door methylering gevormd worden spelen een vitale rol in de stofwisseling. Melatonine bijvoorbeeld is gemethyleerd serotonine en adrenaline is gemethyleerd noradrenaline. Het herstel van DNA is afhankelijk van een goede methylering en foliumzuur speelt hierbij een belangrijke rol. Foliumzuur en methionine zijn belangrijke factoren bij de methylering van DNA. Er zijn aanwijzingen dat foliumzuur deficiëntie verkeerde incorporatie van uracil in DNA kan veroorzaken en kan leiden tot verhoogde chromosomale breaks (35, 37, 39, 40). Naarmate wij ouder worden verloopt de methylering steeds moeilijker. Omdat foliumzuur hand in hand gaat met vitamine B12 is het verstandig beide stoffen te suppleren.

Foliumzuur verbetert ook de endotheel functie en de coagulatie en oxidatieve status bij mensen met een hoog coronair risico en atherosclerose. Er is voorlopig bewijs dat foliumzuur concentraties de von Willebrand factor verlagen, die geassocieerd is met endotheel dysfunctie. Foliumzuur zou ook fibrinogeen concentraties doen afnemen, en het plasminogeen, antitrombine III, glutathionperoxidase, rode bloedcellen glutathion, en rode bloedcellen superoxidedismutase concentraties juist verhogen (41).

Foliumzuur kan ook nitroglycerine-geïnduceerde nitraattolerantie en tolerantie voor endothele stikstofmonoxide voorkomen. Nitraattolerantiewordt geassocieerd met een verhoogde vasculaire productie van superoxide-anionen door NADPH oxidase endotheel stikstofoxide synthase. Het wordt veronderstelt dat foliumzuur NADPH afbreekt en de activiteit van deze enzymen vermindert (4).

Foliumzuur speelt een belangrijke rol in de zwangerschap. Lage foliumzuur niveaus worden geassocieerd met terugkerende spontane miskramen (45). Foliumzuur voorkomt ook neurale buisdefecten in de foetus, maar de precieze rol van foliumzuur in dit proces is nog niet volledig bekend. Verder is foliumzuur belangrijk voor de vorming van rode bloedcellen. Dit hangt samen met het feit dat foliumzuur als methyldonor fungeert bij de vorming van haem.

Foliumzuur kan een rol spelen bij de ziekte van Alzheimer. Voorlopig bewijs geeft aan dat lage concentraties folaat kan worden gerelateerd aan atrofie van de cerebrale cortex, in het bijzonder bij mensen met neocortical letsels gerelateerd aan de ziekte van Alzheimer (46).

Te hoog homocysteïne is neurotoxisch, waardoor DNA schade en cel apoptose kan ontstaan (47). Lage serum foliumzuur niveaus zijn sterk gecorreleerd met cerebrale atrofie bij autopsie (46). Functionele en geestelijke achteruitgang is soms ook geassocieerd met lage foliumzuur niveaus en lage inname van foliumzuur bij ouderen (42, 43).

Foliumzuur deficiëntie komt vaak voor bij mensen met een depressie (48, 49, 50). Lage folaat gehaltes zijn verbonden met slechte respons op antidepressiva (49). In de bevolking, hebben mensen met een laag foliumzuurstatus een hoger risico op depressie (44, 51).

Sommige patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), hebben ook vaak een te laag foliumzuurgehalte (52, 53). Ziekte van Crohn wordt ook geassocieerd met verlaagde niveaus folaat (62, 69). Lage folaat bloed waardes worden ook geassocieerd met de ontwikkeling van dysplasie en kanker in colitis ulcerosa (54).

Opneembaarheid

De laatste jaren zijn de voordelen van de actieve vorm van foliumzuur ten opzichte van gewoon foliumzuur duidelijk geworden. Bij een relatief grote groep mensen verloopt namelijk de omzetting van foliumzuur naar 5-MTHF (de actieve vorm van foliumzuur) moeizaam. Deze actieve vorm kent voordelen ten opzichte van gewoon foliumzuur. Deze vorm heet calcium methyltetrahydrofolaat. Inmiddels is daar nog een vorm bijgekomen om de tetrahydrofolaat extra stabiel te maken en dat is de folaatvorm die gebonden wordt aan glucosaminezout, het zgn. Quatrefolic®. Deze vorm is zeer stabiel gebleken. Quatrefolic is de vierde generatie foliumzuur met drie belangrijke voordelen: biologische beschikbaarheid, veiligheid en stabiliteit. Een supplement met ‘gewone’ foliumzuur kan in tegenstelling tot 5-MTHF tot een hoge bloedspiegel van niet-gemetaboliseerd foliumzuur leiden, wat mogelijk onwenselijk is. Met andere woorden foliumzuur is goed, Calciumtetrahydrofolaat is beter en Quatrefolic is het beste.

Indicaties

Foliumzuurtekort

Een tekort aan foliumzuur kan door suppletie worden opgeheven, soms kan het verschil in de toediening van foliumzuur of folaat wel een verschil maken in de effectiviteit (55, 56). Tekorten kunnen ontstaan bijvoorbeeld door chronische darmontstekingen, infectie, zwangerschap, ouderdom, roken, alcoholisme, haemodialyse, leveraandoeningen, hyperthyreoïdie, aids en medicijngebruik.

Nieraandoening

Inname van foliumzuur vermindert homocysteïne niveaus bij mensen met ESRD (End stage renal disease), waaronder die op hemodialyse. Meer dan 85% van de mensen met ESRD hebben ook een verhoogd homocysteïne gehalte (hyperhomocysteïnemie). Behandeling van hyperhomocysteïnemie bij mensen met ESRD is vaak moeilijker dan bij mensen met een normale nierfunctie (15, 24, 57, 58, 59, 60, 61). De redenen hiervoor zijn niet volledig bekend. Het metabolisme van homocysteïne kan ernstig nierfalen verminderen en hemodialyse kan bijdragen aan vitamine tekorten (60, 62, 66). Doses van 0, 8-15 mg foliumzuur per dag werd algemeen gebruikt, maar de mate van homocysteïne reductie varieert sterk (tussen 12% tot 50%), en normale homocysteïne niveaus (minder dan 12 micromol / L) kan niet altijd worden bereikt (24, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65). Inname van foliumzuur 2, 5-5 mg drie keer per week vermindert ook het homocysteïnegehalte in ESRD dialysepatiënten (66). Doses hoger dan 15 mg per dag leveren geen extra voordeel. In veel studies werd vitamine B12 met een dosering van 1000 mcg per dag en vitamine B6 pyridoxine 20-50 mg in combinatie genomen met de foliumzuur voor het verlagen van de homocysteïne (57, 60, 61, 62, 63, 65). Bij mensen met een normale nierfunctie, heeft de combinatie met vitamine B12 en B6 een extra-homocysteïne-verlagende effect dan foliumzuur alleen, vooral bij mensen met lage vitamine B12 niveaus (58). Pyridoxine (B6) vermindert post-methionine belasting op homocysteïne ​​niveaus (24). Uit een analyse blijkt dat behandeling met foliumzuur het risico op cardiovasculaire ziekte bij patiënten met ESRD of geavanceerde chronische nierziekte met 15% reduceert (67).

Te hoog homocysteïne

Een te hoog homocysteïnegehalte is een risico factor voor het ontstaan van cardiovasculaire aandoeningen, neurale buisdefecten, aandoeningen van het zenuwstelsel, diabetes, reumatoïde artritis en alcoholisme. Inname van foliumzuur 0, 4-5 mg per dag verlaagt de homocysteïnespiegel met 20% tot 30% bij mensen met normale tot matig verhoogde homocysteïne niveaus bij aanvang (10, 13, 14, 15, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78). Echter, 0, 8-1 mg per dag lijkt een maximale reductie van het homocysteïnegehalte te bieden (14, 71, 79). Doses hoger dan 1 mg per dag hebben geen groter voordeel met uitzondering van sommige mensen met bepaalde gen mutaties dat het homocysteïnegehalte van 20 micromol / l of hoger veroorzaken (9, 14, 71, 74). Wanneer patiënten werden voorbehandeld met methionine en folaat was het effect groter op het verminderen van de homocysteïne niveaus (13, 30, 72, 78). Echter hoe hoger de homocysteïne niveaus des te lagere dosis foliumzuur leek nodig te zijn voor het bereiken van een maximum effect in het verlagen van het homocysteïnespiegel (71). Echter, extra vermindering van het homocysteïnegehalte wordt gezien door voeding met foliumzuur en extra foliumzuur, waaronder multivitaminen bij mensen die geen foliumzuur tekort hebben en een normale homocysteïnegehalte (minder dan 12 micromol / L) (9, 27, 28, 69, 73, 80, 81, 82, 83). De effecten van foliumzuur op de homocysteïne concentraties lijken groter bij vrouwen dan bij mannen (21). Foliumzuur in combinatie met pyridoxine (vitamine B6), lijkt postprandiale hyperhomocysteïnemie, hetgeen wordt aangegeven door een verhoogde homocysteïnespiegel extra te reduceren. Inname van foliumzuur met een dosis van 0, 5-5 mg daags alleen vermindert homocysteïne niveaus met 27% tot 30%, maar het toevoegen van pyridoxine (vitamine B6) 50-250 mg per dag heeft een groter effect en wordt over het algemeen aanbevolen (14, 24). Door Vitamine B12 met 1000- 3000 mcg per dag toe te voegen aan foliumzuur levert een extra verlaging van de homocysteïne niveaus van ongeveer 7% gemiddeld (9, 10, 13, 15, 72). Sommige mensen adviseren routinematig gebruik van vitamine B12 in-homocysteïne verlagende regimes om het risico van neuropathie bij mensen met undetected vitamine B12 te voorkomen (13). Foliumzuur slikken leidt ook tot het verminderen van verhoogde homocysteïne geassocieerd met distikstofoxide algehele anesthesie. In het onderzoek werd een supplement gebruikt met B12, Foliumzuur en B6 pyridoxine (95).

Arteriosclerose

Verhoogde homocysteïne niveaus zijn onafhankelijke risicofactoren voor vaatziekte. Bij patiënten met een hoog risico of coronaire atherosclerotische ziekte, is er bewijs dat het nemen van foliumzuur de stollingsstatus en endotheliale dysfunctie verbetert en de oxidatieve stress vermindert (41). Ook bij patiënten met asymptomatische atherosclerose of mensen die risico op atherosclerose hebben, verlagen het homocysteïnegehalte met foliumzuur en lijkt de progressie van atherosclerose te verminderen en de arteriële bloedstroom te verbeteren (27, 31, 84, 85, 86, 87, 88).

Uit observatie onderzoek blijkt bovendien dat het nemen van ten minste 300 mcg per dag van foliumzuur het risico van een beroerte met 20% te verlagen en het risico op cardiovasculaire ziekten met 13% te verlagen in vergelijking met een verbruik van minder dan 136 microgram foliumzuur per dag bij gezonde vrijwilligers zonder hart- en vaatziekten (91, 94). Een verhoogde homocysteïne niveau geeft een verhoogd risico op vasculaire ziekte (89, 90). Hoewel foliumzuur het homocysteïne ​​level verlaagd, is nog niet bekend of foliumzuur ook het risico van vaatziekten (hart, perifere en cerebrale) verlaagd. Bij gezonde individuen, lijkt suppletie met foliumzuur niet de endotheliale functie te verbeteren, ondanks de verminderde homocysteïnespiegel met 14% tot 16% (26). Grote gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn nodig om de effecten op hart- en vaatziekten te bevestigen of te weerleggen. Tot definitieve gegevens beschikbaar zijn, is de huidige aanbeveling: screening van 40 jaar oude mannen en 50 jaar oude vrouwen te screenen op het niveau van het homocysteïne. Bij patiënten met homocysteïne niveaus hoger dan 11 micromol / l, is het aan te raden om een supplement met foliumzuur en vitamine B12 en B6 te nemen (70).

Vermindering toxiciteit door methotrexaat

Het nemen van foliumzuur blijkt de toxiciteit te verminderen van het medicijn methotrexaat wat gegeven wordt bij reumatoïde artritis en bij psoriasis (92, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 100, 101). Bovendien vermindert het de bijwerkingen zoals leverschade die kan ontstaan door methotrexaat met 36% (102).

Neuraal buis defect

Het innemen van foliumzuur gedurende de zwangerschap en ervoor vermindert het risico op het krijgen van kinderen met een open ruggetje (zgn. neuraal buis defect) (103, 104). Uit onderzoek is gebleken dat het de kans op een neuraal buis defect met 42% tot 62 % wordt vermindert door suppletie van foliumzuur in vergelijking tot geen suppletie (105, 106, 107). Aanvullende onderzoeken laten nog hogere scores zien van 68 tot 87% vermindering (105, 106, 108, 109).

Maculadegeneratie (leeftijdsgebonden)

Een grootschalig klinisch onderzoek toont aan dat het nemen pyridoxine (vitamine B6) met 50 mg per dag in combinatie met 1000 mcg vitamine B12 en 1500 microgram foliumzuur, aanzienlijk het risico op leeftijdsgebonden maculadegenratie bij vrouwen verlaagt. Vrouwen boven de 40 jaar oud met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen of met risicofactoren voor hart- en vaatziekten, die deze combinatie namen gedurende een gemiddelde periode van 7, 3 jaar hadden een 34% verminderd risico op het ontwikkelen van een leeftijdsgebonden maculadegeneratie in vergelijking met een placebo (110).

Depressie

Observationele studies suggereren dat depressie is gecorreleerd met lage foliumzuurstatus, voornamelijk bij vrouwen (111, 112, 113). Inname van foliumzuur in combinatie met conventionele antidepressiva lijkt respons op de behandeling bij patiënten met een depressieve stoornis te verbeteren (33, 114, 115, 116).

Bloeddruk reguleren

Analyse van klinisch onderzoek suggereert dat het nemen van foliumzuur met 5 gram dagelijks gedurende ten minste 6 weken de systolische druk met 2, 03 mmHg verminderde en dat de bloedstroom verbeterde (117).

Cognitieve achteruitgang bij ouderen / dementie / Alzheimer

Voorlopig bewijs suggereert dat ouderen met een inname van foliumzuur in combinatie met vitamine B12 in hoeveelheden groter dan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (RDA) een verminderd risico op de ziekte van Alzheimer lijken te hebben in vergelijking met personen met een geringere inname (119). Aanvullend onderzoek suggereert dat ouderen van voornamelijk Spaanse en Afrikaans Amerikaanse afkomst met vasculaire risicofactoren, die een hogere inname van foliumzuur uit de voeding en supplementen nemen, hebben een lager risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer (118). Een grootschalig onderzoek onder Nederlandse vrouwen in de leeftijd van 50-70 jaar die een verhoogd homocysteïne gehalte lieten zien en die gedurende 3 jaar suppletie namen van 600 mcg foliumzuur in combinatie met B12 verbeterden het geheugen, informatie verwerking en andere metingen van cognitieve functies (226).

Cardiovasculaire aandoeningen (o.a. beroerte)

Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat mensen met een hogere inname van foliumzuur een verlaagd risico op hemorragische beroerte hebben. Bij individuele gevallen met een laag foliumzuur niveau bleek inname van foliumzuur te helpen om het risico van een tweede beroerte te verminderen met 11 tot 25% (134, 135).

Tandvleesontsteking (periodontitis, gingivitis)

Foliumzuur uitwendig toegepast helpt bij tandvleesontsteking in de zwangerschap (136, 137).

Onvruchtbaarheid mannen

Sommige onderzoek suggereert dat de dagelijkse consumptie van foliumzuur 5 mg in combinatie met zink zaadcellen in sub fertiele mannen kunnen verhogen. Verder onderzoek is nog nodig om het effect van de combinatie ten aanzien van onvruchtbaarheid te bepalen (138).

Bipolaire/manische depressie

Er is enig bewijs gevonden dat het nemen van foliumzuur in combinatie met valproate gedurende de acute fase van een manie het effect van valproate alleen verbeterde (139).

Jicht

Uit voorlopige analyse van epidemiologische studies blijkt dat het nemen van foliumzuur het risico op jicht kan verminderen (140).

Rusteloze benen

Uit onderzoek blijkt dat verschijnselen die geassocieerd worden met het Restless Leg Syndrom zoals gevoelloosheid, krampen, rusteloze benen en paresthesias te maken heeft met een tekort aan folaat. Waarschijnlijk een familiair tekort aan folaat. In deze gevallen is suppletie met de actieve vorm van foliumzuur, de folaatvorm, aangewezen (141).

Gehoorverlies

Lage niveaus van serum folaat lijken een risicofactor voor plotseling perceptief gehoorverlies bij volwassenen te zijn (142). Er zijn aanwijzingen dat het nemen van foliumzuur met een dosering van 800 mcg per dag gedurende 3 jaar de afname van de leeftijdsgebonden laagdrempelig gehoorverlies vertraagt bij oudere mensen in Nederland (143). Echter ten tijde van dit onderzoek was foliumzuur verrijking van levensmiddelen niet toegelaten in Nederland. Hierdoor waren de folaat levels in deze onderzoekspopulatie ongeveer 50 % minder in vergelijking met de Amerikaanse bevolking. Daarom is het effect van foliumzuur op het gehoor bij mensen met een hogere uitgangswaarde foliumzuur niveaus niet bekend.

Vitiligo

Foliumzuur blijkt symptomen van duizeligheid te verbeteren (144, 145).

Kanker

Borstkanker

De combinatie foliumzuur, vitamine B12 en vitamine B6 (pyrixinezuur) verlaagt het risico van het krijgen van borstkanker (40, 146). Uitsluitend foliumzuur had hier geen invloed op (147, 148, 149, 150).

Baarmoederhalskanker

Epidemiologisch bewijs suggereert dat het verhogen van foliumzuur uit de voeding en supplement bronnen, samen met thiamine, riboflavine en vitamine B12, het risico van voorstadia van baarmoederhalskanker kan verminderen (151).

Slokdarmkanker

Analyse van case - control en cohort studies suggereert dat de consumptie van grotere hoeveelheden foliumzuur (uit voeding) het risico van oesofageale plaveiselcelcarcinoom met 34 % en het risico van esophageal adenocarcinoom met 50 % vermindert in vergelijking met lage foliumzuur inname (120).

Maagkanker

Analyse van observationele studies suggereert dat het nemen van foliumzuur het risico op gastrische cardia adenocarcinoom verlaagt met 17 % en het risico op noncardia maagkanker met 33 %, maar niet op alle vormen maagkanker (125).

Alvleesklierkanker

Het consumeren van meer dan 280 microgram per dag van de folaatvorm wordt in verband gebracht met een verminderd risico van exocriene pancreaskanker (39). Sommige analyses van case - control en cohort studies suggereert dat de consumptie van grotere hoeveelheden folaat het risico van alvleesklierkanker vermindert met 51 % in vergelijking met lage folaat inname (120). Echter een andere analyse van prospectieve cohort studies suggereert dat de inname van foliumzuur het algehele risico op alvleesklierkanker niet significant beïnvloedt (122). De tegenstrijdige resultaten kunnen het gevolg van de aard van het foliumzuur dat toegediend is of het geslacht van de deelnemers. Analyses van klinisch onderzoek suggereren dat de actieve vorm van foliumzuur, het zogenaamde folaat, het risico op alvleesklierkanker vermindert en niet foliumzuur (123).

Darmkanker

Sommig klinisch bewijs suggereert dat het nemen van foliumzuur uit de voeding en aanvullende bronnen het risico op darmkanker vermindert (6, 35, 36, 55, 124, 126, 127, 128, 129, 152). Inname van foliumzuur hoger dan 249 mcg per dag bij mannen en 400 mcg per dag bij vrouwen wordt geassocieerd met een verlaagd risico op darmkanker, vooral bij vrouwen met een familiegeschiedenis van de ziekte (35, 36). Er zijn ook aanwijzingen dat het dagelijks gebruik van multivitaminen met foliumzuur gedurende meer dan 5 jaar het risico op dikke darmkanker kan verminderen met bijna 50% bij vrouwen met een familiegeschiedenis van colonkanker (36). Voorts behandeling met foliumzuur van meer dan 3 jaar lijkt worden geassocieerd met een verhoogd risico op geavanceerde adenomateuze lesies (132). De reden voor deze discrepantie is niet duidelijk. Sommig klinisch bewijs suggereert dat het gunstige effect van foliumzuur kan worden beperkt tot colon, maar niet endeldarmkanker (133). Bovendien kan het gunstige effect op dikke darmkanker worden beperkt tot bepaalde types van deze kanker. Bijvoorbeeld vrouwen met een foliumzuurinname van ten minste 400 mcg per dag blijkt een afname van 46% van het risico op p53-overexpressie darmkanker, in vergelijking met degenen die minder dan 200 microgram per dag consumeren; echter met foliumzuurinname lijkt het erop dat de kans op p53-negatieve colontumoren beïnvloed wordt (131). Ook kan de foliumzuurbron de effecten tegen colorectale kanker beïnvloeden.

Voorlopige klinisch bewijs suggereert dat folaatsupplementen kunnen beschermen tegen kanker bij mensen met colitis ulcerosa (130).

Veiligheid

Foliumzuur is veilig bij gebruik in doses van minder dan 1000 mcg per dag (1). In geval van megaloblastische anemie als gevolg van foliumzuur deficiëntie of malabsorptie aandoeningen zoals spruw kan een orale doses van 1-5 mg per dag ook veilig worden gebruikt tot hematologische herstel maar alleen als vitamine B12 niveaus routinematig worden gemeten, of wordt aangevuld (1, 56, 86). Doses boven de 1000 mcg per dag zonder B12 kunnen verergering van neuropathie door B12 deficiënties veroorzaken en dient te worden vermeden (1, 153, 154).

Klinisch onderzoek toont aan dat het innemen van foliumzuur per dag in hoge dosis van 800-1200 mcg gedurende 3-10 jaren het risico op kanker en cardiovasculaire effecten verhoogt in vergelijking met een placebo (155, 156, 157, 158). Een zeer hoge doses van 15 mg per dag kan significant centraal zenuwstelsel (CNS) en gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken (55).

Bij zwangerschap en lactatieperiode: Dosis van 400 - 600 mcg kan veilig worden gebruikt gedurende de zwangerschap en lactatie periode ter preventie van neuraal buis afwijkingen (56).

Bijwerkingen

Foliumzuur wordt in dosis van minder dan 1000 mcg (1mg) per dag goed verdragen (161). Allergische reacties op foliumzuur komen zelden voor. Doses van 5 mg per dag kan buikkrampen, diarree en huiduitslag veroorzaken (159). Foliumzuur met een dosering van 15 mg (15000 mcg) per dag kan soms leiden tot veranderde slaappatronen, levendige dromen, prikkelbaarheid, hyperactiviteit, verwarring, gestoorde oordeel, verergering van de frequentie van aanvallen en psychotisch gedrag, misselijkheid, opgezette buik, winderigheid, bittere smaak in de mond, allergische huid reacties en zink depletie (15). Klinisch onderzoek toont aan dat het nemen van doses van 1200 mcg / dag of meer, het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen zou kunnen toenemen (155, 156). Hoge doses foliumzuur kunnen celgroei bevorderen door grote hoeveelheden van de biochemische precursors die nodig zijn voor celdeling. Overmatige groei van cellen in de vaatwand kan het risico van occlusie verhogen (155). Sommige onderzoekers vermoeden dat een hoge inname van foliumzuur supplementen schadelijk zou kunnen zijn, terwijl verhoogde inname van foliumzuur, samen met andere voedingsstoffen, beschermend tegen kanker zou kunnen zijn (160).

Hoge doses foliumzuur kan ook neerslaan of het verergeren van neuropathie bij mensen met een tekort aan vitamine B12 (161). Vitamine B12 tekort wordt geassocieerd met cognitieve achteruitgang. Te hoge inname van foliumzuur maskeert B12. In goede foliumzuurformules wordt ook vitamine B12 toegevoegd. Adviseer patiënten niet te overdrijven met foliumzuur supplementen. Adequate inname van foliumzuur is wel belangrijk. Algemene dagelijkse dosis is 400 tot 600 mcg per dag. Vrouwen moeten verder worden aangemoedigd om foliumzuur te nemen tijdens de zwangerschap om de neurale buis defecten te voorkomen.

Interacties met kruiden

Er is enige bezorgdheid dat groene thee de activiteit van foliumzuur zou kunnen verlagen. De catechine remt de activiteit van het enzym dihydrofolate. Dit zou kunnen leiden tot een foliumzuur tekort.

Interacties met medicijnen

Foliumzuur kan een cofactor in fenytoïne (Dilantin)metabolisme zijn (163). Foliumzuur, in doses van 1 mg per dag of meer, kan serumniveaus van fenytoïne verlagen bij sommige patiënten (163, 164, 165, 166). Als foliumzuur supplementen worden toegevoegd aan de bestaande fenytoïne therapie, is het monitoren van serum fenytoïnespiegels belangrijk. Indien fenytoïne en foliumzuur tegelijkertijd starten moeten ongunstige veranderingen in de farmacokinetiek van fenytoïne vermeden worden (162, 163, 165, 167, 168). Fenytoïne vermindert ook serum foliumzuur niveaus. Verder kunnen hoge dosissen van foliumzuur een interactie geven met medicijnen zoals 5-Fluorouracil, Capecitabine, Fosphenytoin (Cerebyx), Methotrexaat, Phenobarbital (Luminal) en Phenytoin (Dilantin) en Primidone (Mysoline) en Pyrimethane (Daraprim) (169).

Wat betreft de Methotrexaat is bekend dat foliumzuur de werking van dit medicijn vermindert. Kankerpatiënten die met dit middel behandeld worden, wordt geadviseerd om hierover advies te vragen aan hun oncoloog. Patiënten die dit middel krijgen vanwege reumatoïde artritis of psoriasis kunnen met foliumzuur de toxiciteit van dit middel verminderen zonder de effectiviteit aan te tasten (92, 93, 97, 98, 100, 121). Methotextraat kan foliumzuur levels laten dalen.

In het algemeen kan opgemerkt worden dat de interactie geldt voor hoge dosissen vanaf 2500 mg (170, 171). Raadpleeg hiervoor een arts.

Medicijnen die foliumzuur levels verlagen

Veel medicijnen hebben een negatieve invloed hebben op de foliumzuur status. Dit zijn alcohol, Amino Salicylic Acid (PAS), Maagzuurremmers, Antibiotica, aspirine, Carbamazepine, Cholestyramine (Questran), Colestipol (Colestid), Cycloserine, Oestrogenen (Premarin), H2 blokkers (Zantac, Tagamet, Axid), Metformine, Methylprednisolone, NSAID’s, Pancreatine, Pentamidine, Phenobarbital (Luminal), Phenytoin (Dilantin), PPI’s, Pyrimethamine (Daraprim), Sulfasalazine (Azulfidine), Triamterene (Dyrenium), Trimethoprim (Trimpex), Valproic Acid, (Depakene) (32, 165, 166, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222).

Het medicijn Methotrexaat staat bekend om zijn sterke actie om het foliumniveau naar beneden te halen. Foliumzuur geeft een vermindering van de bijwerkingen van dit medicijn (97, 98, 99, 121).

Het algemene advies bij deze medicatie is om extra foliumzuur te geven om tekorten te voorkomen (191, 194, 195, 222, 223). Raadpleeg een arts hiervoor.

Interacties met lab. testen

Foliumzuur suppletie kan megaloblastische anemie normaliseren bij tekorten aan foliumzuur en B12. In het geval van B12 tekort of anemie zal behandeling met foliumzuur normale bevindingen laten zien en maskeren, terwijl dit niet neurologische schade voorkomt (86).

Interacties met aandoeningen

Voorlopig onderzoek suggereert dat foliumzuur in een hoge dosering gegeven het risico op kanker kan verhogen door de verhoging van de celgroei. Vermijd hoge doseringen boven 1200 mcg per dag bij een historie van kanker (155). Ook is er één onderzoek bekend dat het risico voor een hartinfarct mogelijk kan verhogen bij hoge dosering en met een voorgeschiedenis voor cardiovasculaire aandoening. Vermijdt dan hoge dosering boven 1200 mg.

Synergie

Foliumzuur werkt nauw samen met andere B-vitaminen, voornamelijk vitamine B12 en B6, Vitamine C speelt ook een belangrijke rol met foliumzuur.

Dosering

De algemene dosis is tussen 250 tot 1000 mcg per dag. Voor ernstige folaatdeficiëntie, zoals in het geval van megaloblastische anemie en malabsorptie aandoeningen, is 1-5 mg per dag gebruikt totdat hematologische herstel is gedocumenteerd (56).
Voor het voorkomen van neurale buisdefecten, moet ten minste 400 mcg foliumzuur per dag uit supplementen of verrijkte voedingsmiddelen gebruikt worden door vrouwen die in staat zijn om zwanger te worden en voortgezet gedurende de zwangerschap (1, 56, 103, 161). Vrouwen met een geschiedenis van eerdere gecompliceerde zwangerschap door dergelijke neurale buisdefecten nemen meestal 4 mg per dag vanaf één maand vóór en voortgezet gedurende minimaal drie maanden na de conceptie (56). Voor het verminderen van het risico op colonkanker is 400 mcg per dag gebruikt (36, 127).

Voor het behandelen van een te hoog homocysteïne gehalte wordt een dosering van 400 tot 1200 mcg toegepast en altijd in combinatie met vitamine B6 en vitamine B12 (13, 14, 15, 68, 71, 72, 73, 74, 75). Doses hoger dan 15 mg per dag lijken niet een extra-homocysteïne-verlagende effect te hebben (20).

Bij patiënten met een hoog risico of coronaire atherosclerotische ziekte, is 10 mg per dag foliumzuur gebruikt om stollingsstatus, oxidatieve stress, en endotheliale dysfunctie te verbeteren (24, 41, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65). Voor het verbeteren van de reactie op antidepressiva, is 200-500 mcg per dag gebruikt (33, 114). Voor vitiligo, is 5 mg meestal tweemaal daags genomen (144).
Voor reductie van toxiciteit geassocieerd met methotrexaat therapie voor reumatoïde artritis (RA) of psoriasis is 1 mg / dag meestal voldoende (92, 93, 97, 98, 100, 121, 224).
Voor het verbeteren van de cognitieve functie bij mensen van 65 jaar of ouder is 800-1000 mcg / dag gebruikt (223, 225).

De adequate inname (AI) voor zuigelingen zijn 65 mcg voor zuigelingen 0-6 maanden en 80 mcg voor zuigelingen 7-12 maanden (161). De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (RDA) voor foliumzuur in DFE supplementen zijn: Kinderen 1-3 jaar, 150 mcg; Kinderen 4-8 jaar, 200 mcg; Kinderen 9-13 jaar, 300 mcg; Volwassenen ouder dan 13 jaar, 400 mcg; Zwangere vrouwen 600 mcg; en zogende vrouwen, 500 mcg (161). De aanvaardbare bovengrens van inname (UL) van foliumzuur is 300 mcg voor kinderen 1-3 jaar oud, 400 mcg voor kinderen 4-8 jaar, 600 mcg voor kinderen 9-13 jaar, 800 mcg voor jongeren 14-18 jaar, en 1000 mcg voor iedereen boven de 18 jaar (161).

Referenties: 
  1. Suitor CW, Bailey LB. Dietary folate equivalents: interpretation and application. J Am Diet Assoc 2000;100:88-94.
  2. Fishman SM, Christian P, West KP. The role of vitamins in the prevention and control of anaemia. Public Health Nutr 2000;3:125-50
  3. Gregory JF. Case study: folate bioavailability. J Nutr 2001;131:1376S-1382S.
  4. Loscalzo J. Folate and nitrate-induced endothelial dysfunction. A simple treatment for a complex pathobiology. Circulation 2001;104:1086-8
  5. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997;57:1098-102
  6. Slattery ML, Schaffer D, Edwards SL, et al. Are dietary factors involved in DNA methylation associated with colon cancer? Nutr Cancer 1997;28:52-62.
  7. Christensen B, Landaas S, Stensvold I, et al. Whole blood folate, homocysteine in serum, and risk of first acute myocardial infarction. Atherosclerosis 1999;147:317-26.
  8. Huang RF, Ho Y, Lin H, et al. Folate deficiency induces a cell cycle-specific apoptosis in HepG2 cells. J Nutr 1999;129:25-31
  9. Landgren F, Israelsson B, Lindgren A, et al. Plasma homocysteine in acute myocardial infarction: homocysteine-lowering effect of folic acid. J Intern Med 1995;237:381-8.
  10. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996;27:517-27.
  11. Voutilainen S, Lakka TA, Porkkala-Sarataho E, et al. Low serum folate concentrations are associated with an excess incidence of acute coronary events: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Eur J Clin Nutr 2000;54:424-8.
  12. Ueland PM, Refsum H, Beresford SA, Vollset SE. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000;72:324-32.
  13. Clarke R, Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of the randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements. Semin Thromb Hemost 2000;26:341-8.
  14. Keebler ME, De Souza C, Fonesca V. Diagnosis and treatment of hyperhomocysteinemia. Curr Atheroscler Rep 2001;3:54-63.
  15. McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 1998. Sunder-Plassmann G, Winkelmayer WC, Fodinger M. Therapeutic potential of total homocysteine-lowering drugs on cardiovascular disease. Expert Opin Investig Drugs 2000;9:2637-51.
  16. Loria CM, Ingram DD, Feldman JJ, et al. Serum folate and cardiovascular disease mortality among US men and women. Arch Intern Med 2000;160:3258-62
  17. Voutilainen S, Rissanen TH, Virtanen J, et al. Low dietary folate intake is associated with an excess incidence of acute coronary events. Circulation 2001;103:2674-80.
  18. Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, et al. Relationship between plasma homocysteine and vitamin status in the Framingham study population. Impact of folic acid fortification. Publ Health Rev 2000;28:117-45
  19. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-57
  20. Sunder-Plassmann G, Fodinger M, Buchmayer H, et al. Effect of high dose folic acid therapy on hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients: results of the Vienna multicenter study. J Am Soc Nephrol 2000;11:1106-16.
  21. Mangoni AA, Jackson SH. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am J Med 2002;112:556-65.
  22. Holven KB, Holm T, Aukrust P, et al. Effect of folic acid treatment on endothelium-dependent vasodilation and nitric oxide-derived end products in hyperhomocysteinemic subjects. Am J Med 2001;110:536-42
  23. PremesisRx. Pharmacist's Letter / Prescriber's Letter 1999:15(12);151206. Stehouwer CD. Clinical relevance of hyperhomocysteinaemia in atherothrombotic disease. Drugs and Aging 2000;16:251-60.
  24. Bostom AG, Gohh RY, Beaulieu AJ, et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1997;127:1089-92.
  25. Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Bronstrup A, et al. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase genotype determines the plasma homocysteine-lowering effect of supplementation with 5-methyltetrahydrofolate or folic acid in healthy young women. Am J Clin Nutr 2002;75:275-82
  26. Pullin CH, Ashfield-Watt PA, Burr ML, et al. Optimization of dietary folate or low-dose folic acid supplements lower homocysteine but do not enhance endothelial function in healthy adults, irrespective of the methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) genotype. J Am Coll Cardiol 2001;38:1799-805
  27. Woo KS, Chook P, Lolin YI, et al. Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocysteinemia. J Am Coll Cardiol 1999;34:2002-6.
  28. Brouwer IA, van Dusseldorp M, Thomas CM, et al. Low-dose folic acid supplementation decreases plasma homocysteine concentrations: a randomized trial. Am J Clin Nutr 1999;69:99-104
  29. Woodside JV, Yarnell JW, McMaster D, et al. Effect of B-group vitamins and antioxidant vitamins on hyperhomocysteinemia: a double-blind, randomized, factorial-design, controlled trial. Am J Clin Nutr 1998;67:858-66.
  30. Brattstrom LE, Israelsson B, Jeppsson JO, et al. Folic acid-an innocuous means to reduce plasma homocysteine. Scand J Clin Lab Invest 1988;48:215-21.
  31. Vermeulen EG, Stehouwer CD, Twisk JW, et al. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B6 on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;355:517-22
  32. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. The clinical potential of ademetionine (S-adenosylmethionine) in neurological disorders. Drugs 1994;48:137-52.
  33. Taylor MJ, Carney S, Geddes J, Goodwin G. Folate for depressive disorders. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD003390.
  34. Coppen A, Swade C, Jones SA, et al. Depression and tetrahydrobiopterin: the folate connection. J Affect Disord 1989;16:103-7
  35. Su LJ, Arab L. Nutritional status of folate and colon cancer risk: evidence from NHANES I epidemiologic follow-up study. Ann Epidemiol 2001;11:65-72
  36. Fuchs CS, Willett WC, Colditz GA, et al. The influence of folate and multivitamin use on the familial risk of colon cancer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:227-34
  37. Checkoway H, Powers K, Smith-Weller T, et al. Parkinson's disease risks associated with cigarette smoking, alcohol consumption, and caffeine intake. Am J Epidemiol 2002;155:732-8.
  38. Blacher J, Safar ME. Homocysteine, folic acid,B vitamins and cardiovascular risk. J Nutr Health Aging 2001;5(3):196-9
  39. Stolzenberg-Solomon RZ, Pietinen P, Barrett MJ, et al. Dietary and other methyl-group availability factors and pancreatic cancer risk in a cohort of male smokers. Am J Epidemiol 2001;153:680-7.
  40. Shrubsole MJ, Jin F, Dai Q, et al. Dietary folate intake and breast cancer risk: results from the Shanghai Breast Cancer Study. Cancer Res 2001;61:7136-41
  41. Mayer O, Simon J, Rosolova H, et al. The effects of folate supplementation on some coagulation parameter and oxidative status surrogates. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:1-5.
  42. Ortega RM, Manas LR, Andres P, et al. Functional and psychic deterioration in elderly people may be aggravated by folate deficiency. J Nutr 1996;126:1992-9.
  43. Duthie SJ, Whalley LJ, Collins AR, et al. Homocysteine, B vitamin status, and cognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2002;75:908-13.
  44. Morris MS, Fava M, Jacques PF, et al. Depression and folate status in the US Population. Psychother Psychosom 2003;72:80-7
  45. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, et al. Homocysteine and folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss. Obstet Gynecol 2000;95:519-24
  46. Snowdon DA, Tully CL, Smith CD, et al. Serum folate and the severity of atrophy of the neocortex in Alzheimer disease: findings from the Nun study. Am J Clin Nutr 2000;71:993-8.
  47. Smith AD. Homocysteine, B vitamins, and cognitive deficit in the elderly. Am J Clin Nutr 2002;75:785-6
  48. Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, et al. Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:228-32.
  49. Alpert M, Silva RR, Pouget ER. Prediction of treatment response in geriatric depression from baseline folate level: interaction with an SSRI or a tricyclic antidepressant. J Clin Psychopharmacol 2003;23:309-13
  50. Tiemeier H, van Tuijl HR, Hofman A, et al. Vitamin B12, folate, and homocysteine in depression: the Rotterdam Study. Am J Psychiatry 2002;159:2099-101.
  51. Tolmunen T, Voutilainen S, Hintikka J, et al. Dietary folate and depressive symptoms are associated in middle-aged Finnish men. J Nutr 2003;133:3233-6.
  52. Werbach MR. Nutritional strategies for treating chronic fatigue syndrome. Altern Med Rev 2000;5:93-108
  53. Jacobson W, Saich T, Borysiewicz, LK, et al. Serum folate and chronic fatigue syndrome. Neurol 1993;43:2645-7
  54. Lashner BA, Provencher KS, Seidner DL, et al. The effect of folic acid supplementation on the risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:29-32.
  55. Hardman JG, Limbird LL, Molinoff PB, eds. Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 1996.
  56. Antony AC. Megaloblastic Anemias. In: Hoffman R, Benz Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York, NY: Churchill Livingstone 2000: 451-79
  57. Bostom AG, Shemin D, Bagley P, et al. Controlled comparison of L-5-Methyltetrahydrofolate versus folic acid for the treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients. Circulation 2000;101:2829-32.
  58. Manns B, Hyndman E, Burgess E, et al. Oral vitamin B(12) and high-dose folic acid in hemodialysis patients with hyper-homocyst(e)inemia. Kidney Int 2001;59:1103-9
  59. Sunder-Plassmann G, Fodinger M, Buchmayer H, et al. Effect of high dose folic acid therapy on hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients: results of the Vienna Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2000;11:1106-16
  60. Bostom A, Shemin D, Gohh R, et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients versus hemodialysis patients. Transplantation 2000;69:2128-31
  61. Bostom AG, Shemin D, Gohh RY, et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Kidney Int 2001;59:s246-s252
  62. Tremblay R, Bonnardeaux A, Geadah D, et al. Hyperhomocystinemia in hemodialysis patients: effects of 12-month supplementation with hydrosoluble vitamins. Kidney Int 2000;58:851-8.
  63. Beaulieu AJ, Gohh RY, Han H, et al. Enhanced reduction of fasting total homocysteine levels with supraphysiological versus standard multivitamin dose folic acid supplementation in renal transplant recipients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2918-21.
  64. Thambyrajah J, Landray MJ, McGlynn FJ, et al. Does folic acid decrease plasma homocysteine and improve endothelial function in patients with predialysis renal failure? Circulation 2000;102:871-5
  65. Dierkes J, Domrose U, Bosselmann P, et al. Homocysteine lowering effect of different multivitamin preparations in patients with end-stage renal disease. J Renal Nutr 2001;11:67-72
  66. Dierkes J, Domrose U, Ambrosch A, et al. Response of hyperhomocysteinemia to folic acid supplementation in patients with end-stage renal disease. Clin Nephrol 1999;51:108-15.
  67. Qin, X., Huo, Y., Langman, C. B., Hou, F., Chen, Y., Matossian, D., Xu, X., and Wang, X. Folic acid therapy and cardiovascular disease in ESRD or advanced chronic kidney disease: a meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(3):482-488
  68. O'Keefe SJ, Ogden J, Dicker J. Enteral and parenteral branched chain amino acid-supplemented nutritional support in patients with encephalopathy due to alcoholic liver disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1987;11:447-53.
  69. Vos E. Multivitamin supplements are effective and inexpensive agents to lower homocysteine levels. Arch Intern Med 2001;161:774-5.
  70. Nallamothu BK, Fendrick M, Rubenfire M, et al. Potential clinical and economic effects of homocyst(e)ine lowering. Arch Intern Med 2000;160:3406-12.
  71. Wald DS, Bishop L, Wald NJ, et al. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med 2001;161:695-700.
  72. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. BMJ 1998;316:894-8
  73. Bronstrup A, Hages M, Prinz-Langenohl R, Pietrzik K. Effects of folic acid and combinations of folic acid and vitamin B12 on plasma homocysteine concentrations in healthy young women. Am J Clin Nutr 1998;68:1104-10
  74. den Heijer M, Brouwer IA, Bos GMJ, et al. Vitamin supplementation reduces blood homocysteine levels. A controlled trial in patients with venous thrombosis and healthy volunteers. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:356-61.
  75. van der Griend R, Haas FJ, Biesma DH, et al. Combination of low-dose folic acid and pyridoxine for treatment of hyperhomocysteinaemia in patients with premature arterial disease and their relatives. Atherosclerosis 1999;143:177-83.
  76. Liem A, Reynierse-Buitenwerf GH, Zwinderman AH, et al. Secondary prevention with folic acid: effects on clinical outcomes. J Am Coll Cardiol 2003;41:2105-13.
  77. van Oort FV, Melse-Boonstra A, Brouwer IA, et al. Folic acid and reduction of plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response study. Am J Clin Nutr 2003;77:1318-23
  78. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am.J Clin.Nutr 2005;82(4):806-812
  79. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration, Clinical Trial Service Unit, Radcliffe Infirmary, Oxford, UK. Lowering blood homocysteine with folic acid-based supplements: meta-analysis of randomised trials. Indian Heart J 2000 Nov-Dec;52(7 Suppl):S59-64.
  80. Rasmussen LB, Ovesen L, Bulow I, et al. Folate intake, lifestyle factors, and homocysteine concentrations in younger and older women. Am J Clin Nutr 2000;72:1156-63
  81. Murua AL, Quintana I, Janson J, et al. Plasmatic homocysteine response to vitamin supplementation in elderly people. Thromb Res 2000;100:495-500
  82. de Bree A, Verschuren WM, Blom HJ, Kromhout D. Association between B vitamin intake and plasma homocysteine concentration in the general Dutch population aged 20-65 y. Am J Clin Nutr 2001;73:1027-33
  83. McKay DL, Perrone G, Rasmussen H, et al. Multivitamin/mineral supplementation improves plasma B-vitamin status and homocysteine concentration in healthy older adults consuming a folate-fortified diet. J Nutr 2000;130:3090-6.
  84. Bostom AG, Garber C. Endpoints for homocysteine-lowering trials. Lancet 2000;355:511-2
  85. Usui M, Matsuoka H, Miyazaki H, et al. Endothelial dysfunction by acute hyperhomocyst(e)inaemia: restoration by folic acid. Clin Sci (Colch) 1999;96:235-9.
  86. Title LM, Cummings PM, Giddens K, et al. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000;36:758-65
  87. Woo KS, Chook P, Chan LL, et al. Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function after 1-year folic acid supplementation. Am J Med 2002;112:535-9.
  88. Qin, X., Xu, M., Zhang, Y., Li, J., Xu, X., Wang, X., Xu, X., and Huo, Y. Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2012;222(2):307-313
  89. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-75.
  90. Hanley DF. The challenge of stroke prevention. JAMA 2004;291:621-2
  91. Bazzano LA, He J, Ogden LG, et al. Dietary intake of folate and risk of stroke in US men and women: NHANES I epidemiolgic follow-up study. Stroke 2002;33:1183-8
  92. Duhra P. Treatment of gastrointestinal symptoms associated with methotrexate therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1993;28:466-9
  93. Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH, et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994;121:833-41.
  94. Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy. "Folic acid and the prevention of disease". Rep Health Soc Subj (Lond) 2000;50:i-xv, 1-101.
  95. Badner NH, Freeman D, Spence JD. Preoperative oral B vitamins prevent nitrous oxide-induced postoperative plasma homocysteine increases. Anesth Analg 2001;93:1507-10
  96. Ortiz Z, Shea B, Suarez-Almazor ME, et al. The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 1998;25:36-43
  97. Leeb BF, Witzmann G, Ogris E, et al. Folic acid and cyanocobalamin levels in serum and erythrocytes during low-dose methotrexate therapy of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1995;13:459-63
  98. Dijkmans BA. Folate supplementation and methotrexate. Br J Rheumatol 1995;34:1172-4.
  99. Koehler KM, Pareo-Tubbeh SL, Romero LJ, Baumgartner RN, Garry PJ. Folate nutrition and older adults: challenges and opportunities.
  100. Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000951
  101. Endresen GK, Husby G. Folate supplementation during methotrexate treatment of patients with rheumatoid arthritis. An update and proposal for guidelines. Scand J Rheumatol 2001;30:129-34
  102. Prey, S. and Paul, C. Effect of folic or folinic acid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflammatory disease: a systematic review. Br J Dermatol. 2009;160(3):622-628
  103. US Food and Drug Administration, Center for Food Safety, and Applied Nutrition, Office of Nutritional Products, Labeling, and Dietary Supplements. Letter regarding dietary supplement health claim for folic acid with respect to neural tube defects. 2000. Available at: http://www.fda.gov/Food/LabelingNutrition/LabelClaims/ QualifiedHealthClaims/ucm073058.htm.
  104. Koebnick C, Heins UA, Hoffman I, et al. Folate status during pregnancy in women is improved by long-term high vegetable intake compared with the average western diet. J Nutr 2001;131:733-9.
  105. Blom, H. J. Folic acid, methylation and neural tube closure in humans. Birth Defects Res A Clin Mol.Teratol. 2009;85(4):295-302.
  106. Blencowe, H., Cousens, S., Modell, B., and Lawn, J. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. Int J Epidemiol. 2010;39 Suppl 1:i110-i121
  107. Imdad, A., Yakoob, M. Y., and Bhutta, Z. A. The effect of folic acid, protein energy and multiple micronutrient supplements in pregnancy on stillbirths. BMC.Public Health 2011;11 Suppl 3:S4
  108. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(10):CD007950
  109. Grosse, S. D. and Collins, J. S. Folic acid supplementation and neural tube defect recurrence prevention. Birth Defects Res A Clin Mol.Teratol. 2007;79(11):737-742
  110. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY, et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women. Arch Intern Med 2009;169:335-41.
  111. Ramos, M. I., Allen, L. H., Haan, M. N., Green, R., and Miller, J. W. Plasma folate concentrations are associated with depressive symptoms in elderly Latina women despite folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2004;80(4):1024-1028
  112. Sachdev, P. S., Parslow, R. A., Lux, O., Salonikas, C., Wen, W., Naidoo, D., Christensen, H., and Jorm, A. F. Relationship of homocysteine, folic acid and vitamin B12 with depression in a middle-aged community sample. Psychol.Med 2005;35(4):529-538.
  113. Gilbody, S., Lightfoot, T., and Sheldon, T. Is low folate a risk factor for depression? A meta-analysis and exploration of heterogeneity. J Epidemiol.Community Health 2007;61(7):631-637
  114. Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ 2002 Jun 22;324(7352):1512-5.
  115. Godfrey PS, Toone BK, Carney MW, et al. Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. Lancet 1990;336:392-5.
  116. Coppen, A., Chaudhry, S., and Swade, C. Folic acid enhances lithium prophylaxis. J.Affect.Disord. 1986;10(1):9-13
  117. McRae, M. P. High-dose folic acid supplementation effects on endothelial function and blood pressure in hypertensive patients: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Chiropr.Med 2009;8(1):15-24.
  118. Luchsinger JA, Tang MX, Miller J, et al. Relation of higher folate intake to lower risk of Alzheimer disease in the elderly. Arch Neurol 2007;64:86-92
  119. Corrada M, Kawas C. Reduced risk of Alzheimer's disease with high folate Intake: The Baltimore Longitudinal Study of Aging. Alzheimers Dement 2005;1:11-18
  120. Larsson, S. C., Giovannucci, E., and Wolk, A. Folate intake, MTHFR polymorphisms, and risk of esophageal, gastric, and pancreatic cancer: a meta-analysis. Gastroenterology 2006;131(4):1271-1283.
  121. Swain RA, St Clair L. The role of folic acid in deficiency states and prevention of disease. J Fam Pract 1997 Feb;44(2):138-44.
  122. Morgan SL, Baggott JE, Lee JY, Alarcón GS. Folic acid supplementation prevents deficient blood folate levels and hyperhomocysteinemia during longterm, low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatol 1998;25:441-6.
  123. Bao, Y., Michaud, D. S., Spiegelman, D., Albanes, D., Anderson, K. E., Bernstein, L., van den Brandt, P. A., English, D. R., Freudenheim, J. L., Fuchs, C. S., Giles, G. G., Giovannucci, E., Goldbohm, R. A., Hakansson, N., Horn-Ross, P. L., Jacobs, E. J., Kitahara, C. M., Marshall, J. R., Miller, A. B., Robien, K., Rohan, T. E., Schatzkin, A., Stevens, V. L., Stolzenberg-Solomon, R. Z., Virtamo, J., Wolk, A., Ziegler, R. G., and Smith-Warner, S. A. Folate intake and risk of pancreatic cancer: pooled analysis of prospective cohort studies. J.Natl.Cancer Inst. 12-21-2011;103(24):1840-1850
  124. Oaks, B. M., Dodd, K. W., Meinhold, C. L., Jiao, L., Church, T. R., and Stolzenberg-Solomon, R. Z. Folate intake, post-folic acid grain fortification, and pancreatic cancer risk in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Am J Clin Nutr 2010;91(2):449-455.
  125. Baron JA, Sandler RS, Haile RW, et al. Folate intake, alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of colorectal adenomas. J Natl Cancer Inst 1998;90:57-62.
  126. Castillo, L., Tur, J. A., and Uauy, R. [Folate and breast cancer risk: a systematic review]. Rev.Med.Chil. 2012;140(2):251-260
  127. Freudenheim JL, Graham S, Marshall JR, et al. Folate intake and carcinogenesis of the colon and rectum. Int J Epidemiol 1991;20:368-74
  128. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurses' Health Study. Ann Intern Med 1998;129:517-24.
  129. Sanjoaquin, M. A., Allen, N., Couto, E., Roddam, A. W., and Key, T. J. Folate intake and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. Int J Cancer 2-20-2005;113(5):825-828.
  130. Kim, D. H., Smith-Warner, S. A., Spiegelman, D., Yaun, S. S., Colditz, G. A., Freudenheim, J. L., Giovannucci, E., Goldbohm, R. A., Graham, S., Harnack, L., Jacobs, E. J., Leitzmann, M., Mannisto, S., Miller, A. B., Potter, J. D., Rohan, T. E., Schatzkin, A., Speizer, F. E., Stevens, V. L., Stolzenberg-Solomon, R., Terry, P., Toniolo, P., Weijenberg, M. P., Willett, W. C., Wolk, A., Zeleniuch-Jacquotte, A., and Hunter, D. J. Pooled analyses of 13 prospective cohort studies on folate intake and colon cancer. Cancer Causes Control 2010;21(11):1919-1930
  131. Lashner BA. Red blood cell folate is associated with the development of dysplasia and cancer in ulcerative colitis. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119:549-54
  132. Schernhammer ES, Ogino S, Fuchs CS. Folate and vitamin B6 intake and risk of colon cancer in relation to p53 expression. Gastroenterology. 2008;135(3):770-80
  133. Fife, J., Raniga, S., Hider, P. N., and Frizelle, F. A. Folic acid supplementation and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Colorectal Dis. 2011;13(2):132-137.
  134. Roswall N, Olsen A, Christensen J, et al. Micronutrient intake and risk of colon and rectal cancer in a Danish cohort. Cancer Epidemiol. 2010;34(1):40-6
  135. Wang, X., Qin, X., Demirtas, H., Li, J., Mao, G., Huo, Y., Sun, N., Liu, L., and Xu, X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 6-2-2007;369(9576):1876-1882
  136. Singh, J. A., Reddy, S. G., and Kundukulam, J. Risk factors for gout and prevention: a systematic review of the literature. Curr Opin.Rheumatol. 2011;23(2):192-202
  137. Pack AR, Thomson ME. Effects of topical and systemic folic acid supplementation on gingivitis in pregnancy. J Clin Periodontol 1980;7:402-14
  138. Scholl TO, Johnson WG. Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. Am J Clin Nutr 2000 May;71(5 Suppl):1295S-303S.
  139. Wong WY, Merkus HM, Thomas CM, et al. Effects of folic acid and zinc sulfate on male factor subfertility: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2002;77:491-8.
  140. Behzadi, A. H., Omrani, Z., Chalian, M., Asadi, S., and Ghadiri, M. Folic acid efficacy as an alternative drug added to sodium valproate in the treatment of acute phase of mania in bipolar disorder: a double-blind randomized controlled trial. Acta Psychiatr.Scand. 2009;120(6):441-445
  141. Botez MI, Cadotte M, Beaulieu R, et al. Neurologic disorders responsive to folate therapy. Can Med Assoc J 1976;115:217-23.
  142. Botez MI, Cadotte M, Beaulieu R, et al. Neurologic disorders responsive to folic acid therapy. Can Med Assoc J 1976;115:1-23
  143. Lin RJ, Krall R, Westerberg BD, et al. Systematic review and meta-analysis of the risk factors for sudden sensorineural hearing loss in adults. Laryngoscope. 2012;122(3):624-35
  144. Durga J, Verhoef P, Anteunis LJC, et al. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults. Ann Intern Med 2007;146:1-9
  145. Juhlin L, Olsson MJ. Improvement of vitiligo after oral treatment with vitamin B12 and folic acid and the importance of sun exposure. Acta Derm Venereol 1997;77:460-2
  146. Montes LF, Diaz ML, Lajous J, et al. Folic acid and vitamin B12 in vitiligo: a nutritional approach. Cutis 1992;50:39-42
  147. Badovinac, R. L., Werler, M. M., Williams, P. L., Kelsey, K. T., and Hayes, C. Folic acid-containing supplement consumption during pregnancy and risk for oral clefts: a meta-analysis. Birth Defects Res A Clin Mol.Teratol. 2007;79(1):8-15
  148. Thorand, B., Kohlmeier, L., Simonsen, N., Croghan, C., and Thamm, M. Intake of fruits, vegetables, folic acid and related nutrients and risk of breast cancer in postmenopausal women. Public Health Nutr 1998;1(3):147-156
  149. Lewis, S. J., Harbord, R. M., Harris, R., and Smith, G. D. Meta-analyses of observational and genetic association studies of folate intakes or levels and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst. 11-15-2006;98(22):1607-1622
  150. Raman, G., Tatsioni, A., Chung, M., Rosenberg, I. H., Lau, J., Lichtenstein, A. H., and Balk, E. M. Heterogeneity and lack of good quality studies limit association between folate, vitamins B-6 and B-12, and cognitive function. J Nutr 2007;137(7):1789-1794
  151. Lokk J. News and views on folate and elderly persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003 Apr;58(4):354-61.
  152. Hernandez BY, McDuffie K, Wilkens LR, et al. Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of a protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12. Cancer Causes Control 2003;14:859-70
  153. Drazkowski J, Sirven J, Blum D. Symptoms of B12 deficiency can occur in women of child bearing age supplemented with folate. Neurology 2002 May 28;58(10):1572-3
  154. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD001056.
  155. Suitor CW, Bailey LB. Food folate vs synthetic folic acid: a comparison. J Am Diet Assoc 1999;99:285
  156. Nardini M, De Stefano R, Iannuccelli M, et al. Treatment of depression with L-5-hydroxytryptophan combined with chlorimipramine, a double-blind study. Int J Clin Pharmacol Res 1983;3:239-50
  157. Lange H, Suryapranata H, De Luca G, et al. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 2004;350:2673-81
  158. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, et al. NORVIT: Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Enlg J Med 2006;354:1578-88.
  159. Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW, et al. Folic acid and risk of prostate cancer: Results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2009;101:432-5
  160. Ebbing M, Bonaa KH, Nygard O, et al. Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA 2009;302:2119-26
  161. Sandoval M, Charbonnet RM, Okuhama NN, et al. Cat's claw inhibits TNFalpha production and scavenges free radicals: role in cytoprotection. Free Radic Biol Med 2000;29:71-78.
  162. Carlsen SM, Folling I, Grill V, et al. Metformin increases total homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease. Scand J Clin Lab Invest 1997;57:521-7
  163. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline (2000). Washington, DC: National Academy Press, 2000. Available at: http://books.nap.edu/books/0309065542/html/.
  164. Navarro-Peran E, Cabezas-Herrera J, Garcia-Canovas F, et al. The antifolate activity of tea catechins. Cancer Res 2005;65:2059-64.
  165. Lewis DP, Van Dyke DC, Willhite LA, et al. Phenytoin-folic acid interaction. Ann Pharmacother 1995;29:726-35
  166. Shafer RB, Nuttall FQ. Calcium and folic acid absorption in patients taking anticonvulsant drugs. J Clin Endocrinol Metab 1975;41:1125-9.
  167. Segal S, Kaminski S. Drug-nutrient interactions. American Druggist 1996 Jul;42-8.
  168. Lambie DG, Johnson RH. Drugs and folate metabolism. Drugs 1985;30:145-55.
  169. Berg MJ, Stumbo PJ, Chenard CA, et al. Folic acid improves phenytoin pharmacokinetics. J Am Diet Assoc 1995;95:352-6.
  170. Berg MJ, Fincham RW, Ebert BE, et al. Phenytoin pharmacokinetics: Before and after folic acid administration. Epilepsia 1992;33:712-20.
  171. Van Delden C, Hirschel B. Folinic acid supplements to pyrimethamine-sulfadiazine for Toxoplasma encephalitis are associated with better outcome (letter). J Infect Dis 1996;173:1294-5
  172. Clippe C, Freyer G, Milano G, Trillet-Lenoir V. Lethal toxicity of capecitabine due to abusive folic acid prescription. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2003;15:299-300
  173. Bedford Laboratories. Leucovorin calcium [package insert]. Bedford, OH. September 2008. Available at: http://www.bedfordlabs.com/BedfordLabsWeb/products/inserts/LCV-P02.pdf.
  174. Halsted, C. H., Villanueva, J. A., Devlin, A. M., and Chandler, C. J. Metabolic interactions of alcohol and folate. J Nutr 2002;132(8 Suppl):2367S-2372S
  175. Klipstein FA, Berlinger FG, Reed LJ. Folate deficiency associated with drug therapy for tuberculosis. Blood 1967;29:697-712.
  176. Thompson JB, Hess DR, Poley JR, et al. Intestinal malabsorption induced by paraminosalicylic acid (abstract). Gastroenterology 1970;58:1001.
  177. Line DH, Seitanidis B, Morgan JO, Hoffbrand AV. The effects of chemotherapy on iron, folate, and vitamin B12 metabolism in tuberculosis. Q J Med 1971;40:331-40.
  178. Evans DI, Attock B. Folate deficiency in pulmonary tuberculosis: relationship to treatment and to serum vitamin A and beta carotene. Tubercle 1971;52:288-94.
  179. Baron JA, Sandler RS, Haile RW, et al. Folate intake, alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of colorectal adenomas. J Natl Cancer Inst 1998;90:57-62
  180. Russell RM, Golner BB, Krasinski SD, et al. Effect of antacid and H2 receptor antagonists on the intestinal absorption of folic acid. J Lab Clin Med 1988;112:458-63
  181. Shils ME, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1999.
  182. Gorbach SL. Bengt E. Gustafsson memorial lecture. Function of the normal human microflora. Scand J Infect Dis Suppl 1986;49:17-30
  183. Hill MJ. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur J Cancer Prev 1997;6:S43-5.
  184. Russell RM, Krasinski SD, Samloff IM, et al. Folic acid malabsorption in atrophic gastritis: possible compensation by bacterial folate synthesis. Gastroenterology 1986;91:1476-82
  185. Lawrence VA, Loewenstein JE, Eichner ER. Aspirin and folate binding: in vivo and in vitro studies of serum binding and urine excretion of endogenous folate. J Lab Clin Med 1984;103:944-8.
  186. Kishi T, Fujita N, Eguchi T, et al. Mechanism for reduction of serum folate by antiepileptic drugs during prolonged therapy. J Neurol Sci 1997;145:109-12
  187. Froscher W, Maier V, Laage M, et al. Folate deficiency, anticonvulsant drugs, and psychiatric morbidity. Clin Neuropharmacol 1995;18:165-82.
  188. Hendel J, Dam M, Gram L, et al. The effects of carbamazepine and valproate on folate metabolism in man. Acta Neurol Scan 1984;69:226-31
  189. Traccis S, Monaco F, Sechi GP, et al. Long-term therapy with carbamazepine: Effects on nerve conduction velocity. Eur Neurol 1983;22:410-6.
  190. Reynolds EH, Trimble MR. Adverse neuropsychiatric effects of anticonvulsant drugs. Drugs 1985;29:570-81.
  191. West RJ, Lloyd JK. The effect of cholestyramine on intestinal absorption. Gut 1975;16:93-8
  192. Tonstad S, Silverstein M, Aksnes L, Ose L. Low dose colestipol in adolescents with familial hypercholesterolemia. Arch Dis Child 1996;74:157-60
  193. Matsui MS, Rozovski SJ. Drug-nutrient interaction. Clin Ther 1982;4:423-40.
  194. Prasad AS, Lei KY, Moghissi KS, et al. Effect of oral contraceptives on nutrients. III. Vitamins B6, B12 and folic acid. Am J Obstet Gynecol 1976;125:1063-9.
  195. Green TJ, Houghton LA, Donovan U, et al. Oral contraceptives did not affect biochemical folate indexes and homocysteine concentrations in adolescent females. J Am Diet Assoc 1998;98:49-55.
  196. Shojania AM. Oral contraceptives: effect on folate and vitamin B12 metabolism. Can Med Assoc J 1982;126:244-7.
  197. Mooij PN, Thomas CM, Doesburg WH, Eskes TK. Multivitamin supplementation in oral contraceptive users. Contraception 1991;44:277-88
  198. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, et al. Effect of long-term gastric acid suppressive therapy on serum vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Am J Med 1998;104:422-30
  199. Aarsand AK, Carlsen SM. Folate administration reduces circulating homocysteine levels in NIDDM patients on long-term metformin treatment. J Int Med 1998;244:169-74.
  200. Berchtold P, Dahlqvist A, Gustafson A, Asp NG. Effects of a biguanide (metformin) on vitamin B12 and folic acid absorption and intestinal enzyme activities. Scand J Gastroenterol 1971;6:751-4
  201. Reynolds EH. Neurological aspects of folate and vitamin B12 metabolism. Clin Haematol 1976;5:661-96
  202. Baggott JE, Morgan SL, Ha T, et al. Inhibition of folate-dependent enzymes by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Biochem J 1992;282:197-202
  203. Taliani U, Camellini A, Bernardi P, et al. A clinical case of severe megaloblastic anemia during treatment with primidone. Acta Biomed Ateneo Parmense 1989;60:245-8
  204. Russell RM, Dutta SK, Oaks EV, et al. Impairment of folic acid absorption by oral pancreatic extracts. Dig Dis Sci 1980;25:369-73
  205. Drake S, Lampasona V, Nicks HL, Schwarzmann SW. Pentamidine isethionate in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Pharm 1985;4:507-16
  206. Frequin ST, Wevers RA, Braam M, et al. Decreased vitamin B12 and folate levels in cerebrospinal fluid and serum of multiple sclerosis patients after high-dose intravenous methylprednisolone. J Neurol 1993;240:305-8.
  207. Reynolds EH. Folate metabolism and anticonvulsant therapy. Proc R Soc Med 1974;67:68.
  208. Hiilesmaa VK, Teramo K, Granstrom ML, Bardy AH. Serum folate concentrations during pregnancy in women with epilepsy: relation to antiepileptic drug concentrations, number of seizures, and fetal outcome. Br Med J 1983;287:577-9
  209. Dansky LV, Rosenblatt DS, Andermann E. Mechanisms of teratogenesis: folic acid and antiepileptic therapy. Neurology 1992;42:32-42
  210. Botez MI, Peyronnard J, Berube L, Labrecque R. Relapsing neuropathy, cerebral atrophy and folate deficiency. Appl Neurophysiol 1979;42:171-83
  211. Krogh-Jensen M, Ekelund S, Svendsen L. Folate and homocysteine status and haemolysis in patients treated with sulphasalazine for arthritis. Scand J Clin Lab Invest 1996;56:421-9
  212. Garabedian-Ruffalo SM, Ruffalo RL. Drug and nutrient interactions. Am Fam Physician 1986;33:165-74.
  213. Joosten E, Pelemans W. Megaloblastic anaemia in an elderly patient treated with triamterene. Neth J Med 1991;38:209-11.
  214. Corcino J, Waxman S, Herbert V. Mechanism of triamterene-induced megaloblastosis. Ann Intern Med 1970;73:419-24
  215. Glaxo-Wellcome, Inc. Daraprim package insert. Research Triangle Park, NC; August 1996.
  216. Kahn SB, Fein SA, Brodsky I. Effects of trimethoprim on folate metabolism in man. Clin Pharmacol Ther 1968;9:550-60.
  217. Pelliniemi TT, Kasanen A, Sundquist H. Lack of haematological side effects during prophylactic use of trimethoprim over four years. Curr Ther Res 1983;34:436-40.
  218. Kobrinsky NL, Ramsay NKC. Acute megaloblastic anemia induced by high-dose trimethoprim-sulfamethoxazole. Ann Int Med 1981;94:780-1.
  219. Kinzie BJ, Taylor JW. Trimethoprim and folic acid (letter). Ann Int Med 1984;101:565.
  220. Bygbjerg IC, Lund JT, Hording M. Effect of folic and folinic acid on cytopenia occurring during cotrimoxazole treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Scand J Infect Dis 1988;20:685-6
  221. Hollander H. Leukopenia, trimethoprim-sulfamethoxazole, and folinic acid (letter). Ann Intern Med 1985;102:138
  222. Nunn PP, Allistone JC. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Implication of folinic acid. Chest 1984;86:149-50.
  223. Griffith SM, Fisher J, Clarke S, et al. Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology (Oxford) 2000;39:1102-9.
  224. McMahon JA, Green TJ, Skeaff CM, Knight RG, Mann JI, Williams SM. A controlled trial of homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006;354:2764-72
  225. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369:208-16

Gerelateerde aandoeningen

Aandoening Dagdosering*
Ataxie 1 x daags 400 µg
Bloedarmoede 1 x daags 400 µg
Cholesterol 400 μg
Coeliakie 1 x daags 400 µg
Colitis Ulcerosa 1 x daags 400 µg
Detoxificatie 1 x daags 400 µg
Diabetische Retinopathie 400 µg
Glossitis 1 x daags 400 µg
Lupus Erythematodes 1 x daags 400 µg
Multiple Sclerose 1 x daags 400 µg
Neuralgie 1 x daags 400 µg
Neuropathie 1 x daags 400 µg
Oedeem 1 x daags 400 µg
Psoriasis 1 x daags 400 µg
Rusteloze benen 1 x daags 400 µg
Tintelingen, in benen 1 x daags 400 µg
Vitiligo 1 x daags 400 µg consequent 1 x daags als smelttablet onder de tong
Vruchtbaarheid vrouwen, verminderd 1 x daags 400 µg
Ziekte van Crohn 1 x daags 400 µg
Ziekte van Parkinson 1 x daags 400 µg
Zwangerschap 600 µg laten smelten onder de tong