Foliumzuur

Wat is foliumzuur?

Foliumzuur, ook bekend als vitamine B11, bestaat in twee vormen: een natuurlijke vorm (folaat) die voorkomt in voedsel zoals groene bladgroenten, peulvruchten en fruit, en een synthetische vorm (foliumzuur) die vaak wordt gecombineerd met andere B-vitamines in vitamine B-complex supplementen. In de Nederlandse richtlijnen voor gezonde voeding wordt het belang van foliumzuur benadrukt bij een zwangerschapswens of tijdens de zwangerschap. De inname van extra foliumzuur is wenselijk om het risico op geboorteafwijkingen van de hersenen en het ruggenmerg bij de baby te verlagen.

Foliumzuur is een overkoepelende term voor verschillende chemische vormen van deze vitamine en wordt gebruikt in supplementen en verrijkte voedingsmiddelen. De vorm van foliumzuur in voedsel is pteroylpolyglutamaat, dat een polyglutamaatzijketen bevat met peptidebindingen. Voedingsmiddelen zoals asperges, paddenstoelen, gist, peulvruchten, groene bladgroenten, bananen, meloenen, sinaasappels, tomaten, citroenen, en dierlijke eiwitten zoals rundvleeslever en nier zijn van nature rijk aan foliumzuur, met een biologische beschikbaarheid van 60% tot 90%. Foliumzuur in voedsel is echter 40% tot 50% minder biologisch beschikbaar dan synthetisch foliumzuur, dat bijna volledig beschikbaar is.

Folaat of foliumzuur

Foliumzuur is de synthetische vorm van vitamine B11, is stabiel en heeft een hoge biologische beschikbaarheid. Eenmaal geconsumeerd, moet foliumzuur echter door het lichaam worden omgezet in de actieve vorm, genaamd 5-MTHF of L-5-methyltetrahydrofolate, om te kunnen worden gebruikt. Dit omzettingsproces vindt plaats in meerdere stappen en is afhankelijk van een enzym genaamd MTHFR (methylenetetrahydrofolaat reductase). Sommige mensen hebben genetische varianten die de effectiviteit van dit enzym verminderen, wat betekent dat zij foliumzuur minder effectief kunnen omzetten in de actieve vorm.

Folaat daarentegen is de natuurlijke vorm van vitamine B11 die in voedingsmiddelen wordt aangetroffen, zoals donkergroene bladgroenten, peulvruchten en citrusvruchten. Het wordt gemakkelijker geabsorbeerd en gebruikt door het lichaam dan foliumzuur omdat het al gedeeltelijk is omgezet in de actieve vorm. L-5-MTHF (L-5-methyltetrahydrofolaat) is de actieve vorm van vitamine B11 die het lichaam direct kan gebruiken zonder dat omzetting nodig is. Deze vorm is bijzonder nuttig voor mensen met MTHFR-mutaties die moeite hebben met de omzetting van foliumzuur of folaat naar de actieve vorm. L-5-MTHF is ook het type folaat dat de bloed-hersenbarrière kan passeren, wat het bijzonder belangrijk maakt voor neurologische gezondheid.

Gebruik

Het toepassen van foliumzuur, via orale of intraveneuze toediening, is effectief voor het voorkomen en behandelen van een folaatdeficiëntie. Het gebruik van foliumzuur, zowel oraal als parenteraal, verbetert en helpt folaatdeficiëntie te voorkomen. Uit klinische studies blijkt dat de dagelijkse inname van 100 mcg tot 5 mg foliumzuur tijdens de zwangerschap de kans op het ontwikkelen van megaloblastaire bloedarmoede met maar liefst 79% kan verminderen.

Het consumeren van foliumzuur vermindert de homocysteïnespiegel bij patiënten met nierinsufficiëntie die hemodialyse ondergaan. Meer dan 85% van deze patiënten lijdt aan hyperhomocysteïnemie. De exacte redenen hiervoor zijn nog niet volledig opgehelderd, maar factoren zoals verminderde nierabsorptie en metabolisme van homocysteïne bij ernstig nierfalen, en de mogelijkheid dat hemodialyse bijdraagt aan vitaminetekorten, kunnen een rol spelen. Doseringen foliumzuur variërend van 0,8 tot 15 mg per dag of drie keer per week worden doorgaans toegepast, maar de homocysteïneverlagende effecten variëren tussen 12% en 50%. Het bereiken van normale homocysteïnespiegels (minder dan 12 µmol/L) is niet altijd haalbaar. Het toevoegen van vitamine B12 (400-1000 mcg per dag) en vitamine B6 (20-50 mg per dag) kan verder bijdragen aan het verlagen van de homocysteïnespiegel. Foliumzuurdoseringen boven de 15 mg per dag lijken echter geen extra voordeel te bieden. Doseringen tussen de 30 en 60 mg kunnen zelfs leiden tot een verhoging van de homocysteïnespiegels als de behandeling wordt gestopt. Ondanks het vermogen van foliumzuur om de homocysteïnespiegel bij nierfalen te verlagen, suggereert de meest uitgebreide meta-analyse van 11 klinische studies dat foliumzuursupplementatie het risico op cardiovasculaire incidenten niet significant verlaagt. Een kleinere meta-analyse van 7 klinische studies, die een andere samengestelde primaire uitkomst gebruikten, suggereert dat foliumzuur het risico op cardiovasculaire incidenten met 15% kan verlagen in vergelijking met de controlegroep.

Er is eveneens interesse ontstaan in het toepassen van een gereduceerde vorm van foliumzuur, L-5-methyltetrahydrofolaat (L-5-MTHF). Een onderzoek bij patiënten die hemodialyse ondergingen, geeft aan dat het innemen van 17 mg L-5-MTHF per dag over een periode van 12 weken mogelijk de homocysteïnespiegels sterker zou kunnen verlagen dan een equivalente dosis van 15 mg foliumzuur. Ander klinisch onderzoek bij hemodialysepatiënten suggereert dat het driemaal per week via een infuus toedienen van 50 mg L-5-MTHF in verband staat met een verlengde levensduur van ongeveer 36 maanden, in vergelijking met ongeveer 26 maanden bij een dagelijkse inname van 5 mg foliumzuur. Er was geen verschil in homocysteïneverlaging tussen de twee groepen. Deze resultaten dienen echter met de nodige zorg te worden bekeken, aangezien ze nog niet zijn bevestigd en er geen placebocontrole aanwezig was. Bovendien zou de overlevingsduur mogelijk zijn beïnvloed door de beschikbaarheid van niertransplantaties.

Het gebruik van oraal foliumzuur, ofwel afzonderlijk of in combinatie met andere B-vitamines, kan bij de meerderheid van de patiënten het gehalte aan homocysteïne verminderen. Het is echter niet zeker of dit cardiovasculaire gezondheidsvoordelen oplevert. Een dagelijkse orale inname van 0,4 tot 5 mg foliumzuur kan de vastende homocysteïnespiegel met 20 tot 30% verlagen bij individuen die beginnen met normale tot matig verhoogde homocysteïnespiegels. Het lijkt erop dat een dagelijkse dosis van 0,8 tot 1 mg foliumzuur de grootste reductie oplevert. Doseringen boven 1 mg per dag lijken geen extra voordelen te bieden, behalve bij enkele personen met specifieke genmutaties die homocysteïnespiegels van 20 µmol/L of hoger veroorzaken. Hoe hoger de initiële homocysteïnespiegel, hoe kleiner de dosis foliumzuur die nodig is voor de maximale vermindering van homocysteïne. Het lijkt erop dat foliumzuursupplementen een groter effect hebben op homocysteïneconcentraties bij vrouwen dan bij mannen. Het toevoegen van 25-250 mg vitamine B6 of 500 mcg vitamine B12 kan het homocysteïnegehalte nog verder verlagen. Sommige experts adviseren het routinematig gebruik van vitamine B12 in regimes die homocysteïne verlagen, om het risico op neuropathie bij mensen met een onopgemerkt vitamine B12-tekort te vermijden.

Het gebruik van supplementen of foliumzuur-verrijkte graanproducten om de foliumzuurinname te verhogen, blijkt effectiever in het verminderen van homocysteïnegehaltes dan het consumeren van meer foliumzuurrijk voedsel. Door granen en meel te verrijken met 140 mcg foliumzuur per 100 gram, daalt het gemiddelde homocysteïnegehalte in de algemene populatie met ongeveer 7%.

Sommigen zien verhoogde homocysteïnespiegels als een onafhankelijke risicofactor voor de progressie van atherosclerose, terugkerende trombo-embolie, diepe veneuze trombose, hartaanvallen, ischemische beroertes en andere vasculaire complicaties. Echter, verhoogde homocysteïnespiegels kunnen meer een indicator dan een oorzaak van vaatziekten zijn. Hoewel foliumzuur helpt de homocysteïnespiegel te verlagen, is het onbekend of dit daadwerkelijk het risico op vaatziekten vermindert. Een meta-analyse toont aan dat foliumzuur de kans op een beroerte met ongeveer 10% kan verkleinen bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (CVD), met de grootste reductie bij patiënten waarbij het homocysteïnegehalte met minstens 25% is verminderd. Een meta-analyse van 10 klinische trials met meer dan 44.000 CVD-risicopatiënten of patiënten met een voorgeschiedenis van CVD, wijst uit dat vitamine B-supplementen het relatieve risico op een beroerte met 10% verlagen in vergelijking met een placebo. Een meta-analyse bij patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte toont aan dat vitamine B-suppletie, inclusief foliumzuur, het risico op een terugkerende beroerte met 13% en het risico op vasculaire sterfte met 11% verlaagt ten opzichte van een placebo. Echter, ander onderzoek spreekt deze resultaten tegen. Meta-analyses van klinisch onderzoek laten zien dat foliumzuur, ondanks een reductie van homocysteïne tot wel 55%, CVD of coronaire hartziekten niet voorkomt, zowel bij personen met normale als hoge homocysteïnespiegels. Bovendien laat het merendeel van het onderzoek zien dat foliumzuursupplementen, ofwel alleen of in combinatie met vitamine B6 en B12, de endotheliale functie niet verbeteren, noch de secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen zoals een hartaanval bij mensen met bestaande CVD verbeteren, ondanks een verlaging van de homocysteïnespiegel. Sommige onderzoeken suggereren zelfs een verhoogd risico op CVD ondanks verlaagde homocysteïnespiegels.

Er wordt door sommige wetenschappers aangenomen dat uiteenlopende genetische profielen mogelijk enkele van de genoemde tegenstrijdige resultaten kunnen verklaren. Zo hebben mensen met een homozygoot 677TT MTHFR-genotype meestal hogere homocysteïnespiegels. Echter, een meta-analyse wijst erop dat foliumzuurbehandeling, ondanks het verlagen van de homocysteïnespiegel, het risico op ischemische hartziekten bij mensen met het 677TT MTHFR-genotype niet vermindert. Er is ook een hypothese dat een gereduceerde vorm van foliumzuur, bekend als 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), effectiever zou kunnen zijn bij deze mensen. Hoewel het is aangetoond dat [6RS]-5-MTHF homocysteïnespiegels verlaagt, zijn er nog geen studies die de mogelijke voordelen voor de cardiovasculaire gezondheid beoordelen.

Het oraal innemen van foliumzuur kan de ernst van bijwerkingen veroorzaakt door methotrexaat verminderen. Bij de behandeling van aandoeningen zoals reumatoïde artritis (RA) en psoriasis helpt foliumzuur de symptomen van methotrexaat-toxiciteit, zoals misselijkheid en braken, te verminderen. Daarnaast lijkt foliumzuur de methotrexaat-gerelateerde leverschade met ongeveer 36% te verminderen. Volgens bepaald onderzoek is een lage wekelijkse dosis van 0,8 mg foliumzuur net zo effectief als een hogere wekelijkse dosis van 5 mg voor het voorkomen van toxiciteit door methotrexaat.

Het dagelijks innemen van foliumzuur helpt bij het voorkomen van neurale buisdefecten bij pasgeborenen. Het wordt in klinische richtlijnen aanbevolen dat iedereen die zwanger wilt worden, dagelijks 400 mcg foliumzuur uit verrijkte voeding of supplementen inneemt om neurale buisdefecten bij baby’s te voorkomen. Tijdens de zwangerschap is een dagelijkse inname van 600 mcg foliumzuur aanbevolen. Deze aanbeveling is gebaseerd op onderzoek waaruit blijkt dat een hogere inname van foliumzuur uit voeding en supplementen tijdens de zwangerschap het aantal gevallen van neurale buisdefecten met 41% tot 69% kan verminderen. Mensen die eerder kinderen hebben gehad met neurale buisdefecten, wordt vaak geadviseerd om een hogere dosis van 4000 mcg foliumzuur per dag in te nemen, beginnend een maand voor en doorgaand tot 3 maanden na de conceptie. Uit onderzoek blijkt dat foliumzuursuppletie, wanneer gebruikt voor secundaire preventie, het aantal gevallen van neurale buisdefecten met 66% tot 87% kan verminderen.

Foliumzuur is mogelijk effectief bij cognitieve stoornissen, depressie, beroertes en vitiligo.

Veiligheid

Foliumzuur is veilig bij gebruik in doses van minder dan 1000 mcg per dag ⁽¹⁾. In geval van megaloblastische anemie als gevolg van foliumzuur deficiëntie of malabsorptie aandoeningen zoals spruw kan een orale doses van 1-5 mg per dag ook veilig worden gebruikt tot hematologische herstel maar alleen als vitamine B12 niveaus routinematig worden gemeten, of wordt aangevuld ^{(1, 56, 86)}. Doses boven de 1000 mcg per dag zonder B12 kunnen verergering van neuropathie door B12 deficiënties veroorzaken en dient te worden vermeden ^{(1, 153, 154)}.

Klinisch onderzoek toont aan dat het innemen van foliumzuur per dag in hoge dosis van 800-1200 mcg gedurende 3-10 jaren het risico op kanker en cardiovasculaire effecten verhoogt in vergelijking met een placebo ^{(155, 156, 157, 158)}. Een zeer hoge doses van 15 mg per dag kan significant centraal zenuwstelsel (CNS) en gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken ⁽⁵⁵⁾.

Bij zwangerschap en lactatieperiode: Dosis van 400 – 600 mcg kan veilig worden gebruikt gedurende de zwangerschap en lactatie periode ter preventie van neuraal buis afwijkingen ⁽⁵⁶⁾.

Interacties

Medicijnen

Theoretisch kunnen hoge concentraties van foliumzuur de negatieve effecten van 5-fluorouracil versterken. Een verhoogd voorkomen van maagdarm bijwerkingen van 5-fluorouracil, zoals mondzweren en diarree, zijn waargenomen in twee klinische studies waarin leucovorine, een variant van foliumzuur, samen met 5-fluorouracil werd toegediend.

Hoge doseringen foliumzuur kunnen potentieel de schadelijke effecten van capecitabine verhogen. Klinische studies suggereren dat hogere folaatwaarden in het bloedserum gerelateerd zijn aan een groter risico op matige of ernstige toxiciteit tijdens behandelingen tegen colorectale kanker op basis van capecitabine. Daarnaast, in één casestudie, lijkt het consumeren van 15 mg foliumzuur per dag bijgedragen te hebben aan verhoogde toxiciteit, met onder andere ernstige diarree, braken, zwelling, hand-voet syndroom en tenslotte overlijden bij een patiënt die capecitabine toegediend kreeg.

Foliumzuur kan mogelijk de effectiviteit van methotrexaat, gebruikt in kankertherapie, verminderen als het gelijktijdig wordt ingenomen. Methotrexaat manifesteert zijn cytotoxische invloeden door het voorkomen van de conversie van foliumzuur naar de actieve vorm die cellen vereisen. Er zijn indicaties dat foliumzuursupplementen de effectiviteit van methotrexaat bij de behandeling van acute lymfoblastische leukemie verminderen, en theoretisch gezien zou dit ook het geval kunnen zijn bij andere vormen van kanker. Het wordt aangeraden dat patiënten met kanker hun oncologische arts raadplegen voordat ze foliumzuursupplementen innemen. Voor patiënten die langdurig lage doseringen methotrexaat krijgen voorgeschreven voor reumatoïde artritis of psoriasis, kunnen foliumzuursupplementen helpen bij het verlagen van bijwerkingen zonder de effectiviteit van de behandeling te verminderen.

Foliumzuur kan ook een antagonistisch effect hebben op fenobarbital, en het risico op toevallen verhogen. Bij sommige individuen kan foliumzuur directe convulsieve activiteit uitlokken, de impact van fenobarbital neutraliseren en de controle over epileptische aanvallen verminderen. Het is belangrijk om alert te zijn op verhoogde aanvalsactiviteit.

Foliumzuur kan bij bepaalde patiënten de serumspiegels van fenytoïne verlagen. Foliumzuur fungeert als een cofactor bij het metabolisme van fenytoïne. Het gebruik van foliumzuur, in doseringen van 1 mg per dag of meer, kan leiden tot verlaging van de serumspiegels van fenytoïne bij sommige patiënten. Er zijn meldingen geweest van een toename van de frequentie van aanvallen. Als foliumzuursupplementen worden toegevoegd aan een bestaande behandeling met fenytoïne, is het belangrijk om de serumspiegels van fenytoïne nauwlettend te controleren. Het gelijktijdig starten en voortzetten van fenytoïne en foliumzuur kan nadelige veranderingen in de farmacokinetiek van fenytoïne voorkomen. Het is ook vermeldenswaardig dat fenytoïne op zijn beurt de folaatspiegels in het serum verlaagt.

Foliumzuur kan antagonistische effecten hebben op primidon, wat het risico op epileptische aanvallen kan vergroten. Bij sommige mensen kan foliumzuur direct convulsieve activiteit veroorzaken, waardoor de effecten van primidon worden tegengewerkt en de controle over aanvallen verslechtert. Het is belangrijk om nauwlettend te letten op verhoogde aanvalsactiviteit. Let op dat primidon ook de folaatspiegels in het serum verlaagt.

Foliumzuur kan de effecten van pyrimethamine neutraliseren. Foliumzuur kan de antiparasitaire effecten van pyrimethamine tegen toxoplasmose en Pneumocystis carinii-pneumonie tenietdoen. Echter, foliumzuur heeft geen invloed op de effectiviteit van pyrimethamine bij de behandeling van malaria, omdat malariaparasieten geen exogeen foliumzuur kunnen gebruiken. Indien geïndiceerd, moet folinezuur worden gebruikt als alternatief voor foliumzuur.

Supplementen

In theorie zou groene thee de activiteit van foliumzuur kunnen verminderen. Het bestanddeel van groene thee, epigallocatechinegallaat (EGCG), lijkt in laboratoriumtests de activiteit van het enzym dihydrofolaatreductase te remmen. Dihydrofolaatreductase is verantwoordelijk voor het omzetten van foliumzuur in zijn actieve vorm, tetrahydrofolaat. Bij consumptie van meer dan 57 ml groene thee per 100 kcal tijdens de zwangerschap worden de circulerende foliumzuurspiegels verlaagd. In theorie kan groene thee leiden tot een functioneel tekort aan foliumzuur.

Foliumzuur kan mogelijk de opname van zink verminderen. Er zijn zorgen dat foliumzuur de opname van zink kan verstoren. Er is echter tegenstrijdig bewijs over de effecten van het nemen van extra foliumzuur op de opname van zink uit voeding. Het is belangrijk op te merken dat normale aanvullende doseringen foliumzuur waarschijnlijk geen nadelig effect hebben op de zinkbalans bij mensen die voldoende zink via hun voeding binnenkrijgen.

Er zijn enige zorgen dat foliumzuur de hematologische symptomen van megaloblastaire bloedarmoede kan verbeteren zonder de onderliggende oorzaak, een tekort aan vitamine B12, aan te pakken. Dit kan mogelijk leiden tot onomkeerbare neurologische schade bij patiënten met een vitamine B12-tekort. Hoge hoeveelheden foliumzuur kunnen de frequentie van aanvallen verergeren bij mensen met epileptische aanvallen. Doseringen lager dan 1 mg worden zelden geassocieerd met een toename in aanvalsactiviteit.

Dosering

Volwassenen – oraal

De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) foliumzuur voor volwassenen is 300 mcg. Tijdens de zwangerschap en bij borstvoeding is de ADH 400 mcg.

Kinderen – oraal

Bij kinderen is de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) foliumzuur: 60 mcg (6-11 maanden), 85 mcg (1-3 jaar), 150 mcg (4-8 jaar), 225 mcg (9-13 jaar) en 300 mcg (14-17 jaar).

Supplementen bevatten doorgaans synthetisch foliumzuur. Sommige producten bevatten echter gereduceerde folaatformuleringen zoals L-5-methyltetrahydrofolaat (L-5-MTHF), ook bekend als [6S]-5-MTHF.